13 июня 2017 г., Бирс, Бельгия – компания «Янссен-Силаг Интернешнл НВ», фармацевтическое подразделение «Джонсон & Джонсон», объявила результаты исследований по программе CANVAS, которые продемонстрировали, что препарат ИНВОКАНА® (канаглифлозин) при добавлении к стандартной терапии статистически значимо снижает комбинированный риск сердечно-сосудистой (СС) смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и нефатального инсульта на 14% по сравнению с плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) в группе СС-риска и у пациентов, уже имеющих в анамнезе СС-заболевания. Результаты также показали, что терапия канаглифлозином приводила к снижению риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности и продемонстрировала потенциальный нефропротективный эффект. Эти данные из общего анализа исследований CANVAS и CANVAS-R были опубликованы в New England Journal of Medicine и представлены на специальном симпозиуме 77-й Научной сессии Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association) 12 июня, 2017 г. в Сан-Диего, штат Калифорния.

Канаглифлозин был изучен в одной из самых крупных программ по оценке СС-исходов среди всех ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). Программа CANVAS стала первым долгосрочным исследованием по оценке эффективности и безопасности препарата канаглифлозин у более чем 10 000 пациентов с СД2, в анамнезе у которых имелись либо предшествующие СС-заболевания, либо, по меньшей мере, два фактора СС-риска.

Благодаря терапии канаглифлозином было достигнуто 14%-ное снижение риска развития комбинированной первичной конечной точки – СС-смерти, нефатального ИМ или нефатального инсульта (относительный риск (ОР): 0,86; 95% ДИ: 0,75–0,97), и были продемонстрированы улучшенный профиль сердечно-сосудистой безопасности по сравнению с плацебо (p<0,0001) для не меньшей безопасности и превосходство над плацебо (p=0,0158).

Каждое из исследуемых заболеваний внесло равный вклад в снижение данного риска:

  • нефатальный ИМ – снижение риска на 15% (ОР: 0,85; 95% ДИ: 0,69–1,05);
  • смерть по СС-причинам – снижение риска на 13% (ОР: 0,87; 95% ДИ: 0,72–1,06);
  • нефатальный инсульт – снижение риска на 10% (ОР: 0,90; 95% ДИ: 0,71–1,15).

Эти исходы были в целом сопоставимы для различных подгрупп пациентов, а также для отдельных заболеваний, составляющих первичную конечную точку [1].

Более того, дополнительный анализ выявил, что терапия канаглифлозином снижала риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 33% (ОР: 0,67; 95% ДИ: 0,52–0,87) и обеспечивала устойчивое положительное действие на гликемию и артериальное давление, а также приводила к снижению массы тела, демонстрируя широкий диапазон продолжительности эффекта [1].

Кроме того, канаглифлозин показал потенциальный нефропротективный эффект, замедляя прогрессирование альбуминурии и снижая риск клинически значимых почечных совокупных исходов на 40% (таких как 40% снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ), почечной смертности и ренальной заместительной терапии) (ОР: 0,60; 95% ДИ: 0,47–0,77).

Продолжающееся в настоящее время исследование CREDENCE с полностью завершившимся набором пациентов, первое исследование по оценке влияния ингибитора SGLT2 на почечные исходы у пациентов с СД2 и болезнью почек, будет проводить дальнейшую оценку влияния канаглифлозина на почечные и СС-исходы.

Об исследованиях по программе CANVAS

Программа CANVAS состоит из двух почти идентичных крупных исследований: CANVAS (CANagliflozin CardioVascular Assessment Study – Исследование по оценке кардиоваскулярных исходов на фоне терапии канаглифлозином (NCT01032629)) и CANVAS-R (Исследование влияния канаглифлозина на почечные конечные точки у взрослых пациентов с СД2, NCT01989754).

В настоящее время программа CANVAS является одной из наиболее крупных завершенных программ по оценке СС-исходов из всех исследований ингибиторов SGLT2, с общим числом включенных в исследования пациентов – 10 142 (4330 пациентов в исследовании CANVAS и 5812 пациентов в исследовании CANVAS-R).

В данных исследованиях, рандомизированных плацебо-контролируемых 3/4 фазы, подавляющее большинство пациентов составляли пациенты с ожирением и артериальной гипертензией в анамнезе, и у 66% пациентов в анамнезе имелись СС-заболевания (у 14% была сердечная недостаточность), а у 34% пациентов было, по меньшей мере, два СС-фактора риска. В исследовании оценивалась безопасность канаглифлозина по сравнению с плацебо у пациентов, получавших специализированную общепринятую антидиабетическую терапию. Первичной конечной точкой была комбинированная точка основных сердечно-сосудистых событий (MACE), которая включала нефатальный ИМ, нефатальный инсульт и смерть по СС-причинам, а вторичными конечными точками были прогрессирование альбуминурии, изменения рСКФ и соотношение альбумин:креатинин мочи.

В исследовании CANVAS участники исследования были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы, получавшие плацебо, канаглифлозин в дозе 100 мг либо канаглифлозин в дозе 300 мг. Среднее арифметическое и медиана воздействия исследуемого препарата составляли приблизительно 4,3 и 5,8 лет соответственно. Среднее арифметическое и медиана времени последующего наблюдения составляли приблизительно 5,7 и 6,1 лет соответственно.

В исследовании CANVAS-R, в которое была включена сходная с CANVAS популяция пациентов (взрослые пациенты с СД2, у которых не был достигнут адекватный контроль гликемии и у которых имелись СС-заболевания или СС-риск, пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы, получавшие плацебо либо канаглифлозин в дозе 100 мг (с возможностью титрования дозы по усмотрению исследователя до 300 мг в случае, если у пациента требовался дополнительный контроль гликемии, при условии, что дозировка 100 мг хорошо переносилась). Среднее арифметическое и медиана воздействия исследуемого препарата составляли приблизительно 1,8 и 1,9 года соответственно. Среднее арифметическое и медиана длительности периода последующего наблюдения составляла приблизительно 2,1 года.

Дизайн исследований СANVAS и CANVAS-R был разработан таким образом, что популяции пациентов, процедуры и анализируемые показатели, оценки влияния канаглифлозина на СС-события были сопоставимыми в исследуемых популяциях. Данный подход был продемонстрирован в трех опубликованных исследованиях: «Обоснование, дизайн и исходные характеристики исследования CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) – Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование» опубликовано online в American Heart Journal; «Обоснование, дизайн и исходные характеристики исследования CANVAS-R (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study–Renal): Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование» опубликовано online в Diabetes, Obesity and Metabolism; и «Оптимизация стратегии анализа для программы CANVAS – предопределенный план для общего анализа данных исследований CANVAS и CANVAS-R», опубликовано online в Diabetes, Obesity and Metabolism.

О препарате канаглифлозин

В 2013 г. препарат ИНВОКАНА® (канаглифлозин) был одобрен в Европейском союзе для терапии взрослых пациентов с СД2, для улучшения гликемического контроля как в рамках монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии. Одобрение применения препарата канаглифлозин было получено на основании данных всеобъемлющей международной программы клинических испытаний 3-фазы, в которую были включены 10 285 пациентов в рамках девяти исследований [2–11].

В России препарат ИНВОКАНА® был одобрен к применению Министерством здравоохранения Российской Федерации 28 апреля 2015 г.

ИНВОКАНА® – представитель нового класса пероральных ингибиторов SGLT2, который показан для лечения СД2 у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.

Препарат ИНВОКАНА® не предназначен для применения у пациентов с СД 1 типа или с диабетическим кетоацидозом (повышением уровня кетонов в крови или моче). Неизвестно, является ли препарат ИНВОКАНА® безопасным и эффективным у педиатрических пациентов в возрасте младше 18 лет. Снижение СС-риска на данный момент не входит в число показаний к применению препарата канаглифлозин.

Компания «Янссен Фармасьютикалс, Инк» и ее пред ста ви тель ства обладают правами на препарат канаглифлозин в результате лицензионного соглашения с компанией «Митсубиши Танабэ Фарма» (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation). Компания «Янссен Фармасьютикалс, Инк» и ее представительства имеют право на продажу препарата в Африке, части стран Азии, Австралии, Европе, Ближнем Востоке, Новой Зеландии и Южной Америке.

Информация по безопасности

В целом, нежелательные явления, наблюдавшиеся в исследовании по программе CANVAS, соответствовали ранее выявленным. Повышенный риск ампутации на терапии канаглифлозином наблюдался в обоих завершенных исследованиях CANVAS и CANVAS-R. Эти результаты соответствовали наблюдениям, полученным Независимым комитетом по мониторингу данных исследований (Independent Data Monitoring Committee, IDMC) в 2016 г., и эти данные были переданы органам здравоохранения и медицинским работникам. Риск ампутации был повышен (6,3 по сравнению с 3,4/1000 пациенто-лет) с соответствующим ОР 1,97.

Наиболее высокий риск ампутации отмечался у пациентов, уже перенесших ампутацию, либо имевших заболевания периферических сосудов.

Предупреждение о потенциально повышенном риске ампутации пальцев стопы было включено в инструкцию по применению для всех ингибиторов SGLT2 в Европейском Союзе, и риск был включен в ЕС в Краткую характеристику лекарственного средства для препарата канаглифлозин.

Помимо того, в исследовании CANVAS был выявлен повышенный риск развития малотравматичных переломов, однако это не было подтверждено данными исследования CANVAS-R. В настоящее время проводится полный анализ результатов исследований CANVAS и CANVAS-R для подготовки заключительного обзора данных по безопасности.

«Результаты исследования по программе CANVAS оказались чрезвычайно впечатляющими как для нас, представителей компании "Янссен", так и для широкого диабетического сообщества, – заявил Хосе Антонио Бурон Видэл (Jose Antonio Buron Vidal), вице-президент медицинского представительства компании «Янссен» в Европе, Ближнем Востоке и Африке. – Компания "Янссен" выполняет данные ранее обязательства относительно нерешенных проблем в области терапии сахарного диабета 2 типа, а благоприятный и широкий профиль польза-риск препарата канаглифлозин, продемонстрированный здесь, укрепляет наше обязательство по изучению фармакологического потенциала канаглифлозина у дополнительных популяций пациентов».

Наиболее частые побочные эффекты препарата ИНВОКАНА®: гипогликемия при совместном применении с препаратами инсулина или сульфонилмочевины; кандидоз половых органов (кандидозный вульвовагинит у женщин и баланит и баланопостит у мужчин); изменения мочеиспускания, в том числе потребность в более частом мочеиспускании (поллакиурия), увеличение объема выделяемой мочи (полиурия) и мочеиспускание в ночные часы (никтурия).

Другие побочные эффекты: дегидратация (которая может вызвать головокружение, слабость, предобморочное состояние (ортостатическая гипотензия)); диабетический кетоацидоз; инфекции мочевых путей; изменения функции почек [2].

О фармацевтической компании «Янссен»

Компания Janssen нацелена на поиск решений для наиболее значимых неудовлетворенных потребностей здравоохранения. Ее деятельность сосредоточена в таких областях, как инфекционные заболевания и вакцины, онкология, иммунология, неврология, сердечно-сосудистые заболевания, а также расстройства обмена веществ. Действуя во благо пациентов, компания разрабатывает инновационные продукты и решения для здравоохранения, которые помогают людям по всем миру.

Более подробную информацию см. на сайте www.janssen.com/emea. Следите за последними новостями на www.twitter.com/JanssenEMEA.

Предупреждения, касающиеся прогностических заявлений

Данный пресс-релиз содержит «прогностические заявления», в соответствии с определением в Законе о реформе судопроизводства по частным ценным бумагам от 1995 г., касающимся разработки продуктов. Читателя предупреждают о том, что не следует полагаться на данные прогностические заявления. Данные заявления основаны на текущих ожиданиях будущих событий. Если основные допущения окажутся неточными, или известные или неизвестные риски, или неопределенности осуществятся, то фактические результаты могут существенно отличаться от ожиданий и прогнозов компании «Янссен-Силаг Интернешнл НВ» и/или «Джонсон и Джонсон». Риски и неопределенности включают, но не ограничиваются следующим: проблемы и неопределенности, связанные с исследованием и разработкой нового продукта, в том числе неопределенности, касающиеся клинического успеха и получения разрешений от регулирующих органов; неопределенности коммерческого успеха; сложности и задержки в промышленном производстве; конкуренция, в том числе касающаяся технологических достижений, новых продуктов и патентов, полученных конкурентами; проблемы с патентами; эффективность продукции или вопросы, связанные с безопасностью, которые могут привести к отзыву продукции или применению регуляторных действий; изменения в поведении и структуре расходов или финансовый кризис у покупателей продуктов и услуг в области здравоохранения; изменения действующих законов и правил, в том числе реформы здравоохранения на мировом уровне; тенденции к сдерживанию стоимости здравоохранения. Полный список и описание данных рисков, неопределенностей и других факторов включены в годовой отчет по форме 10-K за финансовый год компании «Джонсон и Джонсон», который закончился 1 января 2017 г., в том числе в разделах, озаглавленных «Примечание о предостережении, касающемся прогностических заявлений» и «Пункт 1А. Факторы риска», а также в последующих заявках компании, подаваемых в Комиссию по ценным бумагам и фондовому рынку. Копии данных документов доступны онлайн по ссылке: www.sec.gov, www.jnj.com или предоставляются компанией «Джонсон и Джонсон» по запросу. Ни одна из фармацевтических компаний «Янссен», ни компания «Джонсон и Джонсон» не берут на себя обязательства по обновлению каких-либо прогностических заявлений, исходя из новой информации, будущих событий или разработок.

Список литературы | References

  1. Neal B, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes, 2017; The New England Journal of Medicine.
  2. ИНВОКАНА®. Краткая характеристика лекарственного средства. Доступно по ссылке: http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170428137649/anx_137649_en.pdf Дата последнего обращения к источнику июнь 2017 г.
  3. Lavalle-González FJ, et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia. 2013;56(12):2582-92.
  4. Schernthaner G, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care. 2013; 36(9):2508-15.
  5. Cefalu WT, et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013; 382(9896):941-50.
  6. Bode B, et al. Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older subjects with type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Fam Pract. 2013;41(2):72-84.
  7. Yale JF, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2 diabetes and chronic kidney disease. Diabetes Obes Metab. 2013;15(5):463-73.
  8. Neal B, Perkovic V, et al. (2013). Rationale, design, and baseline characteristics of the Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)—A randomized placeboc ontrolled trial. American Heart Journal; 166(2): 217-223.
  9. Stenlof, et al. Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetes Obes Metab. 2013;15(4):372-82.
  10. Wilding JP, et al. Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sulphonylurea: a randomised trial. Int J Clin Pract. 2013;67(12):1267-82.
  11. Forst T, et al. Efficacy and Safety of Canagliflozin in subjects with Type 2 Diabetes on Metformin and Pioglitazone. Poster presented at the 4th World Congress on Controversies to Consensus in Diabetes, Obesity and Hypertension (CODHy), 2012;Nov.8-11; Barcelona, Spain, (P64).
  12. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Инвокана® ЛП 002977.

Статья опубликована в печтной версии журнала "Сахарный диабет" (2017;20(3):238-241).