Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Evaluation of effectiveness of different modes of per os therapy of painful diabetic peripheral polyneuropathy with alpha-lipoic acid

Cover Page

Abstract


Aim.
To evaluate effectiveness of different modes of per os therapy of painful diabetic peripheral polyneuropathy with alpha-lipoic acid.
Materials and methods.
This work is a prospective open randomized comparative clinical study including 4 parallel groups of patients. Group 1(n=31) comprised patients given 600 mg ALA daily (two 300 mg tablets at a time), group 2 (n=28) 600 mg ALA daily (two 300 mg tablets in succession),group 3 (n=35) 900 mg ALA daily (three 300 mg tablets at a time in the morning), group 4 (n=27) 900 mg ALA daily (three 300 mg tablets in succession30-40 min before meals). Active treatment lasted 3 months.
Results.
Beneficial effect of 3 ALA tablets on neurologic symptoms estimated by NTSS-6 and 9 scales was significantly more pronounced than that oftwo 300 mg tablets taken either once or twice a day. The groups were analysed in terms of the number of patients who achieved or failed to achievethe end point of therapy (responders, n=86 and non-responders, n=29). The HbA1c level and the degree of sensory deficit were shown to begood predictors of therapeutic efficiency. There was moderate correlation between HbA1c level (>8%), NIS LL and NIS LL-sensory function points,and frequency of response to ALA therapy (r=0.251; p=0.007 // r=0.32; p=0.00077 // r=0.32; p=0.0015 respectively). Patients having HbA1c<7.0% showed maximum dynamics of NTSS-6 and 9 points.
Conclusion.
Intake of ALA tablets (300 mg thrice daily) causes marked reduction of neurologic symptoms estimated by NTSS-6 and 9 scales. Thefrequency of pain relapses depends on the initial HbA1c level rather than on the previous scheme of ALA therapy. High HbA1c (>8.0%) and severedisturbances of sensory function (e.g. monofilament resistance) may be used as predictors of therapeutic efficiency.

В структуре неврологических осложнений сахарного диабета (СД) диабетическая периферическая полинейропатия (ДПН) занимает лидирующее место [1]. Несмотря на вариабельность данных по распространенности ДПН, частота ее возникновения прямо коррелирует с длительностью СД, возрастом пациентов и видом используемых диагностических параметров. Истинная распространенность ДПН среди больных СД, по мнению большинства исследователей, составляет около 30-34% [1], возрастая от 7,5-10% при выявлении СД до 50% при длительности заболевания более 25 лет. Частота распространенности болевой формы нейропатии, встречающейся реже, варьирует от 3 до 32% [1], но именно ее наличие четко коррелирует со снижением качества жизни пациентов.

В настоящее время единственным доступным средством патогенетической терапии ДПН, убедительно доказавшим свою эффективность, является альфа-липоевая кислота (АЛК), использование которой способствует не только регрессу клинической симптоматики, но и улучшает объективные показатели функции периферической нервной системы [2, 3, 4, 5].

При пероральной терапии ДПН используются различные схемы и режимы назначения АЛК. В большинстве случаев пероральная суточная доза АЛК составляет 600 – 1800 мг. Обычно больные хорошо переносят препараты АЛК. Однако у части пациентов отмечаются различные нежелательные явления (НЯ), затрудняющие соблюдение предписанной схемы лечения (диспепсические явления, аллергические реакции). Чаще нежелательные явления наблюдаются при однократном приеме больших доз АЛК. В подобной ситуации для улучшения переносимости АЛК суточную дозу препарата обычно делят на два-три приема [6]. Подобная тактика широко используется при лечении ДПН, несмотря на исследования Rosak и соавт. [7], доказавших в 1996 г., что максимальная пиковая концентрация АЛК достигается именно при однократном пероральном приеме препарата (600 мг × 1 раз/сут), а не при дробном (по 200 мг × 3 раз/сут) его введении. Кстати, ожидаемый терапевтический эффект АЛК на уровне нервной ткани определяется степенью ее накопления именно в нерве, которое в свою очередь зависит не только от разовой дозы препарата и пути его введения, но и от длительности терапии [8, 9].

Таким образом, в клинической практике широко используются различные режимы перорального приема АЛК, эффективность которых до настоящего времени не изучена. В связи с этим целью данного исследования явилось изучение клинической эффективности и безопасности различных режимов терапии болевой формы диабетической периферической полинейропатии препаратом АЛК Берлитион® 300 (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп). При исследовании также проводился анализ групп пациентов, отвечающих и не отвечающих на лечение АЛК, изучение частоты и причин рецидивов болевой симптоматики, а также оценка эффективности терапии Берлитионом® в зависимости от степени компенсации СД.

Материалы и методы

Данная работа представляет собой проспективное открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в четырех параллельных группах, которое проводилось в течение 2007–2009 гг. в ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова и ГКБ № 81 (г. Москва).

В исследование был включен 121 больной (с СД 1 типа (СД1) – 15 и с СД 2 типа (СД2) – 106) в возрасте от 18 до 80 лет с установленным более 6 месяцев ранее диагнозом ДПН и длительностью болевой симптоматики более трех месяцев. Критериями включения пациентов в данное исследование также являлись боль по визуально-аналоговой шкале боли (ВАШ) >40 мм, показатель TSS>7,5 баллов, NIS LL>2 и уровень HbA1с<12%. Основными критериями исключения считали острые макрососудистые осложнения в течение последних трех месяцев, тяжелые сопутствующие соматические заболевания, синдром диабетической стопы, HbA1c>12%, хроническая почечная недостаточность, наличие в анамнезе клинически значимого активного заболевания печени или повышение уровня АЛТ/АСТ более трех нормативных показателей, прием «запрещенных» препаратов в течение одного месяца до скрининга (ангиопротекторы, антиоксиданты, антидепрессанты, антиконвульсанты, трамадол, топические средства для лечения нейропатической боли), злоупотребление алкоголем, беременность и лактация. Всего было обследовано 183 пациента, из которых на момент скрининга соответствовали критериям включения 140 пациентов. Оценка критериев включения и исключения проводилась на этапе скрининга и повторно через неделю «отмывочного» периода. У 19 пациентов были выявлены существенные расхождения в показателях TSS и ВАШ за указанный период, в связи с чем они были исключены из исследования. Рандомизация больных проводилась методом конвертов на четыре параллельные группы.

Группа 1. Больным назначали прием в дозе 600 мг АЛК один раз в сутки (2 таблетки Берлитиона® по 300 мг однократно).

Группа 2. Больным назначали прием в дозе 600 мг препарата в сутки, но в два приема по 300 мг.

Группа 3. Больным назначали прием в дозе 900 мг один раз в сутки (3 таблетки Берлитиона® по 300 мг однократно утром).

Группа 4. Больным назначали прием в дозе 900 мг в сутки, но в три приема (по 1 таблетке Берлитиона® 300 мг 3 раза в сутки).

Препарат назначался за 30-40 минут до приема пищи. Активный период лечения составлял 3 месяца, в течение которого пациенты посещали врача на 2, 4, 8 и 12 неделях наблюдения. Основной конечной точкой (КТ) исследования являлось снижение TSS на 50% и более от исходного значения к 12 неделе лечения. Пациенты, достигшие КТ, считались хорошо отвечающими на лечение и оставались под наблюдением еще в течение года с контрольными визитами через 3 и 6 месяцев (рис. 1). В качестве основных критериев оценки эффективности были общепринятые показатели и шкалы, а именно TSS, ВАШ, NTSS-6, NTSS-9, NIS LL и NIS LL-сенсорная функция.

Для статистической обработки полученных данных использовались программы Statistica v. 7.0 (StatSoft Inc.) и SigmaStat 3.10 (Systat Software Inc.). С их помощью проводилась описательная статистика, сравнительный анализ переменных с помощью t-критерия Стьюдента для несвязанных выборок, анализ таблиц сопряженности с использованием двустороннего точного критерия Фишера и критерия χ2, анализ корреляции по Спирмену, ANOVA метод Краскела-Уоллиса, t-критерий для множественных сравнений с поправкой Бонферони. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты исследования

Исходно по основным сравниваемым параметрам, в частности уровню HbА1c, показателям TSS, ВАШ, NTSS-6, NTSS-9, NIS LL и NIS LL-сенсорная функция, исследуемые группы больных были идентичны (табл. 1).

Прием АЛК в большей или меньшей степени способствовал улучшению оцениваемых показателей во всех сравниваемых группах больных (табл. 2).

Так, положительная динамика в показателях TSS, ВАШ, NIS LL и NIS LL-сенсорная функция не имела достоверных межгрупповых отличий, что свидетельствует о приблизительно сходной клинической эффективности различных режимов назначения АЛК. Однако при оценке динамики NTSS-6 и NTSS-9 было выявлено достоверное преимущество трехкратного приема АЛК в суточной дозе 900 мг (300 мг × 3 раза/сут) по сравнению с дозой 600 мг/сут, принимаемой однократно, или по 300 мг дважды в день (рис. 2). NTSS-6 и NTSS-9 явля­ются расширенными аналогами шкалы TSS и преимущественно используются в клинических исследованиях больных с ДПН. Показатель NTSS-9 дает оценку таким симптомам, как стреляющие и ноющие боли, жжение, аллодиния, статическая гипералгезия, покалывание, онемение, зябкость и судороги. Показатель NTSS-6 оценивает только шесть из вышеперечисленных признаков. Зябкость и судороги в этом показателе не учитываются, а из аллодинии или гипералгезии принимается во внимание лишь один наличествующий [10]. Важно подчеркнуть, что динамика NTSS-6 на фоне приема 300 мг 3 раза в сутки, хотя и не достоверно (р=0,11), но превышала таковую для однократного приема 900 мг. Аналогичные результаты выявлены и для показателя NTSS-9, динамика изменений которого у больных, принимавших АЛК в дозе 900 мг/сут однократно или по 300 мг трижды в сутки, была не достоверна (р=0,095). Полученные результаты свидетельствуют о сохранении эффективности АЛК при уменьшении одноразовой дозы препарата с целью предотвращения НЯ.

Для анализа причин эффективности и неэффективности терапии АЛК нами проведен анализ групп пациентов, достигших и не достигших конечной точки исследования («отвечающие» n=86 и «не отвечающие» n=29). Была выявлена умеренная корреляция между уровнем HbA1c, показателями шкал NIS LL и NIS LL-сенсорная функция и частотой ответа на терапию АЛК (R Spearman=0,251; р=0,007 // r=0,32; р=0,00077 // r=0,31; р=0,0015 соответственно). В качестве дополнительной точки стратификации уровня гликированного гемоглобина мы выбрали значение HbA1c≤8%. Эффективность АЛК, как и в работе Бреговского В.Б. [11], оказалась значительно выше у лиц с суб- и компенсированным СД при умеренном сенсорном нарушении (NIS LL «сенсорная функция» = 6,79 + 3,14) (табл. 3).

Таким образом, результаты проведенного нами исследования доказали, что уровень HbA1c<8% и сохранная тактильная чувствительность являются предикторами эффективной терапии АЛК, что непременно следует учитывать в повседневной клинической практике, а уровень HbA1c=8,0% является предельно допустимым для эффективной терапии АЛК.

Для оценки влияния исходного состояния углеводного обмена на эффективность терапии АЛК все пациенты, независимо от режима дозирования препарата, были стратифицированы по уровню HbA1c перед началом лечения (табл. 4) [12].

Достоверного влияния степени компенсации СД на динамику TSS и ВАШ в нашем исследовании выявлено не было. Однако декомпенсация СД сопровождалась более выраженной болевой симптоматикой по шкале ВАШ (р=0,021). Анализ других показателей выявил более четкую зависимость эффективности терапии АЛК от исходной степени компенсации СД. Так, у пациентов с исходными уровнями HbA1c<7,0% и HbA1c 7,0-7,5% наблюдалась максимальная динамика показателей NTSS-6 и NTSS-9. Более того, именно у этих пациентов отмечено достоверно большее снижение степени неврологических нарушений по показателям NIS LL и NIS LL-сенсорная функция. Неожиданной находкой оказался факт наличия достоверно более выраженных сенсорных нарушений в группе компенсированных (HbA1с<7,0%) и некомпенсированных (HbA1с>7,5%) больных. Наличие выраженных сенсорных нарушений при декомпенсации СД понятно и объяснимо. Обнаружение таких же сенсорных нарушений в группе компенсированных больных, скорее всего, можно объяснить следующим. НbА1с считается надежным показателем, отражающим степень и длительность гипергликемии за предшествующие три месяца жизни больного и позволяющим косвенно судить о гликемии в течение этого периода времени. Однако следует признать тот факт, что даже такой убедительный критерий, как НbА1с, не является абсолютным «золотым стандартом» при оценке истинного состояния углеводного обмена. Действительно, НbА1с не всегда отражает вариабельность гликемии, эпизоды снижения уровня глюкозы крови, в том числе критические, опасные для жизни. Нельзя исключить, что причиной выраженных сенсорных нарушений в группе больных с уровнем HbA1с<7% явились гипогликемические состояния и частые значительные колебания гликемии, негативно отразившиеся на функциональном состоянии периферической нервной системы. В любом случае выявленный факт требует дополнительного исследования и глубокого анализа.

По окончании основного периода исследования (3 мес.) пациенты, достигшие конечной точки (n=86), перешли в фазу наблюдения (9 мес.). Основной задачей последующего наблюдения был анализ частоты возникновения рецидивов, т.е. возобновления болевой симптоматики с показателями ВАШ>40 мм и/или TSS>7,5. В нашем наблюдении рецидивирование болевой симптоматики было отмечено в 36% случаев (у 31 из 86). Частота рецидивов и время их возникновения не зависели от режима дозирования АЛК. Единственно, выявлена умеренная корреляция между уровнем HbA1c и риском развития рецидива (R Spearman – 0,37; р=0,0036). Так, в группе больных без рецидивирования болевой симптоматики уровень HbA1c был достоверно ниже, чем у пациентов с рецидивами (7,38+1,05% vs. 8,05+0,9%; р=0,013).

В ходе клинического исследования неизвестных ранее НЯ при приеме АЛК выявлено не было. Всего было зафиксировано 22 эпизода НЯ, в основном – диспепсические (табл. 5, 6). Максимальное количество нежелательных явлений было зарегистрировано в группе больных, получавших АЛК в дозе 900 мг однократно. Достоверные различия при этом были выявлены лишь в сравнении с группой самого щадящего назначения АЛК по 300 мг дважды в сутки. Различия в частоте НЯ между остальными группами были не достоверны.

Заключение

  • Различные режимы назначения АЛК (600 мг × 1 раз/сут, 300 мг × 2 раза/сут, 900 мг × 1 раз/сут, 300 мг × 3 раза/сут) при лечении болевой формы ДПН по показателям TSS, ВАШ, NIS LL и NIS LL-сенсорная функция одинаково эффективны.
  • Прием АЛК по 300 мг 3 раза в сутки сопровождается достоверно большим снижением выраженности неврологической симптоматики по шкале NTSS-6 и NTSS-9.
  • Наибольшая эффективность терапии АЛК наблюдается у пациентов с исходным уровнем HbA1c< 7,5%.
  • Частота рецидивов болевой симптоматики не зависит от предшествующей схемы назначения АЛК, а определяется исходным уровнем HbA1c («без рецидивов» 7,38+1,05% vs. «рецидивы» 8,05+0,9%; р=0,013).
  • Высокий уровень HbA1c (>8,0%), тяжелые сенсорные нарушения, в частности нечувствительность, определенная при исследовании с помощью монофиломента, могут служить предикторами низкой эффективности терапии АЛК.

Vladimir Nikolaevich Khramilin

Russian State Medical University, Moscow

Email: Khramilin_RGMU@mail.ru

Irina Yur'evna Demidova

Russian State Medical University, Moscow

Olga Yur'evna Ignatova

Russian State Medical University, Moscow

  1. Boulton A.J.M., Malik R.A., Arezzo J.C., Sosenco J.M. Diabetic Somatic Neuropathies // Diab. Care. - 2004. - Vol. 27, № 6, Jun. - Р. 1458-1486.
  2. Ametov A.S., Barinov A., Dyck P.J., Hermann R., Kozlova N., Litchy W.J., Low P.A., Nehrdich D., Novosadova M., O'Brien P.C., Reljanovic M., Sami-gullin R., Schuette K., Strokov I., Tritschler H.J., Wessel K., Yakhno N., Ziegler D. The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved With ƒ-Lipoic Acid (The SYDNEY Trial) // Diabetes Care. - 2003. - 26. - Р. 770-776.
  3. Foster T.S. Efficacy and Safety of ƒ-Lipoic Acid Supplementation in the Treatment of Symptomatic Diabetic Neuropathy // The Diabetes Educator. - 2007. - Vol. 33, № 1. - Р. 111-117.
  4. Ziegler D., Ametov A., Barinov A., Gureva I., Low P., Munzel U., Yakhno N., Raz I., Novosadova M., Maus J., Samigullin R. Oral Treatment With ƒ-Lipoic Acid Improves Symptomatic Diabetic Polyneuropathy (The SYDNEY 2 trial) // Diabetes Care. - 2006. - 29. - Р. 2365-2370.
  5. Ziegler D., Nowak H., Kempler P., Varghaa P. and Low P.A. «Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis» // Diabetic Medicine. - 2004. - 21. - P. 114-121.
  6. Комелягина Е.Ю., Волковой А.К., Мыскина Н.А., Анциферов М.Б. Сравнительная эффективность различных режимов перорального приема тиокто- вой кислоты (Тиоктацид БВ) в терапии болевой формы диабетической дистальной нейропатии // Фарматека. - 2006. - №17. - C. 89-94.
  7. Rosak C., Hцffken P., Baltes W., Drinda H., Ulrich H., Tritschler H.J., Etze M. & Blume. Untersuchungen zur Biofverfugbarkeit von alpph Liponsдure (Thioct-sдure) bei Typ i und Typ p Diabetikern mit diebtischer Polyneuropathy // Diabe-tes Stoffwechsel. - 1996. - 3. - Р. 23−26.
  8. Peter G., Borbe H.O. Absorption of [7,8-14C]rac- -lipoic acid from in situ ligated segments of the gastrointestinal tract of the rat // Drug Res. - 1995. - 45. - Р. 293-299.
  9. Peter G. & Borbe H.O. Untersuchungen zur Absorption und Verfugbarkeit der Thioctsaдure als Grundlage der klinischen Wirksamkeit der Behandlung der dia-betischen Polyneuropathie // Diabetes Stoffwechsel. - 1996. - 5. - Р. 1216.
  10. Bastyr E.J., Price K.L., Bril V. MBBQ Study Group: Development and validity testing of the neuropathy total symptom score-6: questionnaire for the study of sensory symptoms of diabetic peripheral neuropathy // Clin. Ther. - 2005. - 27. - Р. 1278-1294.
  11. Бреговский В.Б., Посохина О.В., Карпова И.А. Предикторы эффективности лечения диабетической полинейропатии нижних конечно- стей альфа-липоевой кислотой // Терапевтич. архив. - 2005. - №10. - С. 15-19.
  12. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. - М., 2009. - Изд-е 4-е - 102 с.

Views

Abstract - 698

PDF (Russian) - 485

Cited-By


CrossRef     1 citations

  • Smirnov KV, Smirnova YV, Kulikov VP, Nazarkina OM. Respiratory hypercapnic-hypoxic training is an effective component of complex therapy of polyneuropathy in children with diabetes type 1. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2018;118(3):32. doi: 10.17116/jnevro20181183132-38

PlumX


Copyright (c) 2010 Khramilin V.N., Demidova I.Y., Ignatova O.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.