Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Apidra (insulin glulizin) v terapii sakharnogo diabeta 1 tipa

Cover Page

Abstract


Результаты приведенных исследований убедительно показывают, что инсулин Апидра обладает высокой клинической эффективностью при лечении пациентов с СД 1, особенно при использовании интенсифицированной схемы инсулинотерапии в комбинации с Лантусом в качестве базального инсулина. Препарат имеет удовлетворительный профиль безопасности, хорошо переносится пациентами и может использоваться как в режиме болюсных инъекций, так и при непрерывной подкожной инфузии с помощью инсулиновой помпы.

В современном мире сахарный диабет (СД) является одним из самых распространенных неинфекционных заболеваний, характеризующихся хроническим течением и требующих от пациентов ежедневного и пристального внимания к своему здоровью. В первую очередь это относится к больным, находящимся на инсулинотерапии, число которых неуклонно растет.
Несмотря на внедрение в клиническую практику большого количества таблетированных сахароснижающих препаратов, заместительная инсулинотерапия по-прежнему остается одним из ведущих способов лечения. Она жизненно необходима для всех больных сахарным диабетом 1 типа (СД 1) и примерно для 30–40% больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2). При этом показания к инсулинотерапии при СД 2 с каждым годом расширяются.
Многочисленные клинические исследования убедительно доказали, что терапевтической целью инсулинотерапии является достижение близких к нормальным уровней глюкозы крови на протяжении всего дня, во имя профилактики тяжелых сосудистых и органных осложнений, сохранения работо­способности, а в конечном счете и жизни. Каждому эндокринологу хорошо известны целевые показатели углеводного обмена у взрослых больных СД: уровень глюкозы натощак 5,0–6,0 ммоль/л, через 2 часа после еды 7,5–8,0 ммоль/л, перед сном 6,0–7,0 ммоль/л, НbА1с – менее 7% [1].
Тем не менее, несмотря на значительные преимущества жесткого гликемического контроля и высокое качество со­временных препаратов инсулина, достижение стойкой компенсации сахарного диабета (особенно СД 1) нередко связано со значительными трудностями.
У здорового человека физиологическая секреция инсулина осуществляется непосредственно в воротную вену и далее в печень с постоянной скоростью около 1 Ед/ч и увеличивается в ответ на прандиальные подъемы гликемии или гипер­гликемию, вызванную выбросом контринсулярных гормонов в ответ на стрессовую ситуацию. При этом нормогликемия обеспечивается как быстрой адекватной секрецией инсулина, так и его коротким периодом жизни. Прием содержащей углеводы пищи приводит к немедленной секреции инсулина (1-я фаза), максимум действия которого достигается в течение 10 мин. Затем следует 2-я фаза секреции с максимумом действия через 20 мин. Присутствие более высокой концентрации инсулина в портальной системе по сравнению с периферической циркуляцией обеспечивает активное депонирование глюкозы в печени, которая принимает участие в поддержании гомеостаза глюкозы, выделяя ее в кровь из депо в перерывах между приемами пищи.
При СД введение даже человеческого генно-инженерного инсулина в режиме интенсифицированной инсулинотерапии не может полностью имитировать физиологическую пульсирующую секрецию эндогенного инсулина. Введенный экзогенно инсулин медленно абсорбируется из подкожного депо, поэтому его концентрация повышается медленно. А длительность действия препарата приводит к нефизиологично высокой концентрации инсулина в системном кровотоке на протяжении нескольких часов. В результате у пациентов наблюдается более выраженная, чем у здоровых, посталиментарная гипергликемия и, напротив – склонность к гипогликемическим реакциям между приемами пищи и ночью [2, 3].
В начале 1980-х гг. началась разработка аналогов инсулина, лишенных вышеперечисленных недостатков и обладающих либо ультракоротким, либо пролонгированным биологическим действием с постепенным и равномерным всасыванием из подкожного депо. Структурные изменения в молекуле человеческого инсулина позволили создать препараты, фармакокинетические свойства которых при подкожном введении отличаются от таковых исходного препарата человеческого инсулина, что позволяет ближе подойти к воссозданию физиологического профиля секреции эндогенного инсулина. Например, инсулин гларгин (Лантус), аналог инсулина продленного действия, не имеет пика концентрации, максимально точно имитирует физиологическую базальную секрецию и значительно снижает риск развития гипогликемий (в первую очередь в ночное время).
Человеческий инсулин короткого действия (ИКД) и его аналоги имеют склонность к образованию фибрилл. Поэтому в препараты инсулина добавляют Zn и фенольный консервант, в присутствии которых образуются стабильные, не склонные к самоагрегации гексамеры. Поскольку всасываться в кровоток могут только мономеры, скорость абсорбции и профиль действия препарата зависит от скорости диссоциации гексамеров. Аналоги инсулина лизпро и аспарт состоят из менее стабильных гексамеров, поэтому скорость их диссоциации существенно превышает таковую у препаратов ИКД [4] (рис. 1).
Компанией Санофи-авентис разработан и успешно внедрен в клиническую практику новый ультракороткий аналог инсулина глулизин или Апидра (3B-Lys-29B-Glu-insulin). Замены аспарагина на лизин в 3-м положении В-цепи и лизина на глутамин в 29-м положении В-цепи молекулы инсулина человека привели к стабильности данного препарата в растворе в виде мономеров и димеров (рис. 2). Поэтому препарат не содержит Zn и быстро всасывается из подкожного жирового депо [5].
По сравнению с человеческим ИКД глулизин абсорбируется в 2 раза быстрее и имеет меньшую продолжительность действия. При этом снижение уровня глюкозы отмечается уже через 10–20 мин после его подкожного введения.
Фармакокинетика и фармакодинамика инсулина глулизин сходны с другими ультракороткими аналогами. Препарат начинает действовать практически сразу после инъекции, что позволяет вводить его непосредственно перед, во время или сразу после еды. Это обеспечивает более гибкий подход к лечению больных сахарным диабетом и позволяет устранять некоторые ограничения, существенно улучшая качество жизни. В исследовании, проведенном у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, после подкожного введения инсулина глулизин в дозе 0,15 МЕ/кг Тmax (время наступления максимальной концентрации) составляло 55 мин и Сmax (максимальная плазменная концентрация) составляла 82±1,3 μед/мл по сравнению с Tmax, cоставляющим 82 мин, и Cmax, составляющей 46±1,3 μед/мл, для растворимого человеческого инсулина. Среднее время пребывания в системном кровотоке у инсулина глулизин было короче (98 мин), чем у обычного человечес­кого инсулина (161 мин) [6].
Биодоступность глулизина составляет примерно 70% и практически не зависит от места введения препарата (рис. 3). А митогенная и метаболическая активность не отличается от таковой у человеческого ИКД, что позволяет его безопасно и длительно использовать [7, 8].
Существенной проблемой является инсулинотерапия у пациентов с избыточным весом и ожирением, поскольку излишек висцерального жира замедляет скорость всасывания инсулина. Введение препарата Апидра в дозе 0,3 МЕ/кг в группе лиц без нарушения углеводного обмена с ИМТ от 30 до 40 кг/м2 показало более быстрое начало его действия не только по сравнению с ИКД, но даже с инсулином лизпро [5].
Эффективность и безопасность инсулина глулизин у пациентов с СД 1 подтверждена многочисленными клиническими исследованиями.
S.K. Garg и соавт. сравнили эффективность инсулина Апидра при введении перед едой (0–15 мин) или через 20 мин после начала приема пищи с ИКД, введенного за 30–40 мин до еды. В качестве базального инсулина использовался гларгин (Лантус). В исследование было включено 860 пациентов с СД 1 старше 18 лет со средней продолжительностью заболевания 20 лет и ИМТ 27 кг/м2. Уровень HbA1c был сходным во всех группах и составлял в среднем 7,7%. Через 12 недель терапии у пациентов, получавших инсулин глулизин перед едой, отмечено более выраженное снижение уровня HbA1c как по сравнению с больными на ИКД (0,26% vs 0,13%, p=0,02), так и по сравнению с группой, вводившей глулизин после еды (0,26% vs 0,11%, p=0,006) (рис. 4). 7-точечный гликемический профиль к окончанию исследования был сходным во всех группах, однако у пациентов, получавших инсулин Апидра перед едой, наблюдалось более значительное снижение постпрандиальной гликемии, особенно после завтрака и после обеда. Не было выявлено достоверных различий между группами и в частоте возникновения гипогликемических состояний, в том числе тяжелых и ночных гипогликемий [9].
Существенной проблемой нередко является повышение массы тела на фоне компенсации углеводного обмена и увеличения дозы инсулина. Проведенное исследование убедительно показало отсутствие прибавки веса и даже его достоверное снижение в группе пациентов, получавших инсулин глулизин после еды ( в среднем – 0,3 кг, р=0,03). В то же время в двух других группах вес пациентов увеличился в среднем на 0,3 кг (рис. 5). По-видимому, это связано с более точным со­ответствием дозы инсулина количеству съеденной пищи при введении препарата после еды («по факту») и отсутствием у пациента желания съесть побольше для предупреждения гипогликемии, как это нередко происходит при введении инсулина перед едой.
Для воссоздания близкого к физиологическому профиля действия, наиболее оптимальной считается комбинация ультракороткого аналога и беспикового пролонгированного аналога инсулина, например Апидра + Лантус. Эффек­тивность интенсифицированной инсулинотерапии данными препаратами показана в открытом неконтролируемом
6-месячном исследовании LADI с участием 687 пациентов с декомпенсированным СД 1. Средний возраст больных составил 42,6±14,7 лет, ИМТ – 25,6±4,7 кг/м2, длительность диа­бета – 17,0±12,7 лет. Перевод на препараты исследования и коррекция инсулинотерапии проводились в условиях обычной клинической практики.
Через 6 месяцев лечения средний уровень HbA1c снизился на 1,5% с 8,3±1,3% до 6,8±0,8%, гликемия натощак с 8,5±2,5 ммоль/л до 6,2±1,5 ммоль/л, а постпрандиальная гликемия с 9,7±2,7 ммоль/л до 7,5±1,6 ммоль/л. Таким образом, у подавляющего большинства пациентов удалось достичь оптимальных или близких к оптимальным показателей гликемического контроля. При этом гипогликемические состояния отмечены только у 11 из 687 пациентов [10].
M. Dreyer и соавт. сравнили эффективность и безопасность инсулина глулизин и инсулина лизпро в комбинации с Лантусом у 672 пациентов с декомпенсированным СД 1 (HbA1c 7,60±0,96% и 7,58±0,89% соответственно) [11]. Обе группы оказались идентичны как по уровню снижения гликированного гемоглобина, так и по показателям гликемии в течение суток и частоте развития гипогликемий.
Средние дозы Апидры и лизпро были сходны, в то время как доза Лантуса оказалась достоверно выше у пациентов, получавших лизпро, в результате чего и суточная доза инсулина в этой группе также была выше (рис. 6).
В настоящее время все большее число пациентов отдают предпочтение непрерывной инфузии инсулина с помощью дозатора (инсулиновой помпы). Такой режим терапии является наиболее физиологичным и позволяет в большинстве случаев добиться оптимальных показателей гликемии. Многие специалисты рекомендуют использовать в помпах ультракороткие аналоги инсулина, причем предпочтение отдается инсулину Аспарт в связи с менее выраженной кристаллизацией препарата внутри катетера и, соответственно, меньшим риском его окклюзии.
R.P. Hoogma и соавт. сравнили безопасность препаратов Апидра и Аспарт у 59 взрослых пациентов с СД 1, находящихся на непрерывной подкожной инфузии инсулина с помощью инсулиновой помпы не менее 6 месяцев до включения в исследование [12]. Частота гипогликемических состояний, в том числе тяжелых, была идентична в обеих группах. В то же время у пациентов, получавших Апидру, в 2 раза реже отмечались окклюзии катетера и эпизоды необъяснимой гипергликемии, что возможно связано с большей стабильностью препарата в растворе и отсутствием в его составе ионов цинка. Данное исследование показало, что новый аналог инсулина – Апидра может эффективно и безопасно использоваться не только у пациентов на базис-болюсной терапии, но и в инсулиновых дозаторах.
Российские диабетологи имеют собственный опыт использования препарата Апидра. В 2006 г. в 7 медицинских центрах Москвы и Санкт-Петербурга было проведено открытое, контролируемое, нерандомизированное 26-недельное исследование эффективности и безопасности инсулина глулизин у пациентов с СД 1 [13]. В исследование было включено 142 пациента (72 женщины и 70 мужчин) в возрасте от 17 до 71 года со средней продолжительностью заболевания 11,9±8,8 лет. До включения в исследование все пациенты находились на интенсифицированной инсулинотерапии ИКД или аналогами (за исключением препарата исследования) в сочетании с НПХ инсулином или Лантусом. 55% больных имели поздние осложнения СД.
Инсулин Апидра вводился подкожно за 0–15 мин до еды. В качестве базального инсулина использовался Лантус – 1 инъекция в сутки. К 26-й неделе лечения отмечалось достоверное снижение уровня HbA1c на 1,1% с 8,52 до 7,46% (р<0,001). Среднее значение гликемии натощак снизилось с 7,1 до 6,3 ммоль/л (р=0,0005), достоверно улучшились показатели постпрандиальной гликемии и гликемии в 3 часа ночи.
До перевода пациентов на новый аналог инсулина (4-недельный период скрининга) было зарегистрировано 20 эпизодов гипогликемий в различное время суток. После назначения инсулина Апидра частота гипогликемий значительно сократилась и к концу исследования составила всего 2 эпизода. При этом не отмечено ни одного эпизода тяжелой гипогликемии.
Результаты приведенных исследований убедительно показывают, что инсулин Апидра обладает высокой клинической эффективностью при лечении пациентов с СД 1, особенно при использовании интенсифицированной схемы инсулинотерапии в комбинации с Лантусом в качестве базального инсулина. Препарат имеет удовлетворительный профиль безопасности, хорошо переносится пациентами и может использоваться как в режиме болюсных инъекций, так и при непрерывной подкожной инфузии с помощью инсулиновой помпы.

M G Pavlova

ММА им. И.М. Сеченова, Москва

  1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (издание второе) под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой - М., 2006. - 104 с.
  2. И.И. Дедов, М.В. Шестакова Сахарный диабет (Руководство для врачей). - М.: Универсум Паблишинг, 2003. - 455 с.
  3. И.И. Дедов, В.А. Петеркова Детская эндокринология (Руководство для врачей). - М.: Универсум Паблишинг, 2006. - 600 с.
  4. Ciszak E et al. Physiochemical basis for the rapid time-action of LysB28ProB29-insulin: dissociation of protein-ligand complex. Structure. 1995; 3:615-622;
  5. Becker RHA et al. Insulin glulisine, a new rapid-acting insulin analogue , displays a rapid time-action profile in obese non-diabetic subjects. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:435-443
  6. Becker RHA et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of a new, rapidly-acting insulin analog, insulin glulisine. Diabetes 2003; 52(Suppl 1): A110, Abs: 471-P. 63rd Sci Sess Am Diabetes Assoc (ADA), New Orleans (Jun 2003)
  7. Frick AD, et al. Diabetes. 2003;52(1): 511.
  8. Анциферов М.Б. Инсулин глулизин (Апидра) - новый аналог инсулина ультракороткого действия в лечении сахарного диабета Фарматека №11 (145) 2007 Эндокринология С. 8-13)
  9. Garg SK, et al. Optimized basal-bolus insulin regimens in type 1 diabetes: insulin glulisine versus regular human insulin in combination with basal insulin glargine. Endocr Pract 2005; 11: 11-17
  10. Ruhnau K-J Introduction of insulin glulisine in combination with insulin glargine to basal-bolus therapy improves metabolic control in patients with type 1 diabetes in everyday clinical practice Diabetes 2006 Jun; 55(Suppl 1): Abs:2071-PO
  11. Dreyer M, et al. Efficacy and safety of insulin glulisine in patients with type 1 diabetes. Horm Metab Res 2005; 37: 702-707
  12. Hoogma R.P., Schumicki D, Safety of insulin glulisine when given by continuous subcutaneous infusion using an external pump in patients with type 1 diabetes Horm Metab Res 2006; 38: 429-433
  13. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Шамхалова М.Ш. Апидра - новый аналог инсулина для лечения сосудистых осложнений при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии 2007, Т. 53, №3, С. 35-38.

Views

Abstract - 910

PDF (Russian) - 1468

PlumX


Copyright (c) 2008 Pavlova M.G.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.