Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Ispol'zovanie ul'trakorotkogo analoga insulina Lizpro u beremennykh s sakharnym diabetom

Cover Page

Abstract


Имеющиеся данные не подтверждают влияние инсулина Лизпро на развитие ВПР плода или ДР у беременных с СД. Использование инсулина Лизпро во время беременности улучшает гликемический контроль и качество жизни больных в большей степени, чем применение ЧИ. Возможность улучшения исходов беременности у больных c СД при использовании инсулина Лизпро требует дальнейших исследований.

Одной из главных задач лечения женщин детородного возраста с сахарным диабетом (СД) является обеспечение физиологического течения беременности и нормального развития плода. Беременность и роды на фоне СД характеризуются высоким риском акушерских и диабетических осложнений [1]. При декомпенсированном СД на ранних сроках беременности часто вызывают самопроизвольные аборты (СА) и наблюдаются врожденные пороки развития (ВПР) плода. ВПР встречаются у 6–12% детей, рожденных от матерей, страдающих СД, тогда как в общей популяции частота ВПР составляет 2–3%. Почти в 40% случаев ВПР являются причиной перинатальной смертности [2]. В 30–60% случаев беременность при СД заканчивается СА, что в два раза чаще, чем в общей популяции [3]. Общий риск СА и ВПР при декомпенсации СД в I триместре беременности составляет 65% [4].
Целевой показатель уровня HbA1c во время беременности на фоне СД на 20% ниже верхней границы нормы вне беременности и составляет ≤5,0%. Во многих исследованиях подтверждена корреляция между уровнем HbA1c до зачатия и в I триместре и нежелательными исходами беременности у женщин с СД [5, 6].
Физиологические изменения обмена веществ, характера питания и физических нагрузок, нарастающий уровень контринсулярных гормонов во время беременности могут приводить к быстрой декомпенсации СД [7]. Гипергликемия во II и III триместрах беременности повышает риск внутриутробной гипоксии и гибели плода, развития диабетической фетопатии, инфекции мочевыводящих путей, многоводия, возникновения и прогрессирования поздних осложнений СД у матери и преждевременных родов [8].
Оптимизация контроля гликемии, выявление и стабилизация поздних осложнений СД и сопутствующих заболеваний задолго до зачатия и на протяжении всей беременности значительно снижают частоту осложнений беременности, СА, перинатальных проблем, ВПР и прогрессирования сосудистых осложнений СД во время беременности [9, 10]. Оценка качества лечения беременных с СД базируется на критериях, отличных от принятых для небеременных женщин с СД. Во-первых, во время беременности необходимо поддерживать более низкие значения гликемии натощак и после еды. Во-вторых, во второй половине беременности большинству пациенток требуется увеличение доз инсулина в связи с нарастающей инсулинорезистентностью и постпрандиальной гипергликемией. Достичь оптимальной компенсации углеводного обмена во время беременности возможно только с помощью интенсифицированной инсулинотерапии [11].
У большинства больных, нуждающихся в инсулинотерапии, применяют комбинацию инсулина короткого или ультракороткого действия и базального инсулина (промежуточного или длительного действия). В настоящее время все чаще используют аналоги инсулина ультракороткого действия, которые обладают определенными преимуществами перед человеческими инсулинами (ЧИ). Учитывая, что у молодых женщин часто возникает незапланированная беременность, безопасность и эффективность применения аналогов инсулина в этот период является актуальным вопросом современной эндокринологии.
В данном обзоре проанализированы результаты международных исследований по применению ультракоротких аналогов инсулина во время беременности у женщин с СД. В поисковой системе MEDLINE было заложено ключевое слово: аналог простого человеческого инсулина в комбинации со следующими словами: транс­плацентарный перенос, иммуногенность, врожденные пороки развития плода, гликемический контроль, материнские и неонатальные исходы беременности, диабетическая ретинопатия и беременность. Наибольшее число найденных публикаций основано на опыте применения инсулина Лизпро (Хумалог, Эли Лилли, США).

Гликемический контроль и частота ВПР плода

Впервые вопрос о безопасности применения аналога человеческого инсулина во время беременности был поднят в 1997 г. [12]. Несовместимые с жизнью ВПР наблюдались у детей двух пациенток с СД, у которых уровень HbA1c в течение беременности достигал 7%, а средний уровень гликемии не превышал 108 мг/дл (6,4 ммоль/л). Это послужило толчком к проведению ряда наблюдений за беременными с СД, получающими аналог ЧИ. Данные из этих работ по гликемическому контролю и частоте ВПР суммированы в табл. 1.
В открытом рандомизированном многоцентровом исследовании [13] сравнивали применение инсулина Лизпро и ЧИ у 33 беременных женщин с СД 1 типа. Все женщины находились на интенсифицированной инсулинотерапии ЧИ и НПХ вплоть до 15-й недели беременности, после чего их в случайном порядке включали в группы, получавшие инсулин Лизпро и ЧИ. Значимых различий по уровню HbA1c в течение беременности между группами выявлено не было. При этом повышение глюкозы крови у пациенток, получавших инсулин Лизпро, после завтраки и обеда было существенно менее выраженным. Тяжелая гипогликемия (кома или необходимость в помощи другого лица для купирования симптомов гипогликемии) была зарегистрирована у двух женщин, получающих ЧИ. ВПР плодов в группе инсулина Лизпро не отмечалось, тогда как в группе ЧИ был зарегистрирован один ВПР (гипоспадия).
При анализе 538 историй беременностей и родов у женщин с гистационным СД (ГСД) и 97 историй у женщин с СД 1 и 2 типов были получены следующие данные: среди женщин с ГСД контроль гликемии с помощью диеты проводился у 325 беременных, остальные получали ЧИ или инсулин Лизпро. Уровень HbA1c перед родами был ниже в группе инсулина Лизпро (р<0,05). Уровни HbA1c до зачатия и перед родами между исследуемыми группами с предгестационным СД не различались. Однако при опросе пациенток было выяснено, что женщины, получавшие инсулин Лизпро во время беременности, были более удовлетворены проводимой терапией и в дальнейшем предпочитали этот препарат. ВПР плодов встречались чаще в группе ЧИ (p>0,05), и все большие ВПР (стеноз легких, дефект межжелудочковой перегородки, гидронефроз) отмечались именно в этой группе.
Garg S.K. и соавт. [15] сравнили применение ЧИ и инсулина Лизпро у 60 беременных с СД 1 типа. Средний уровень HbA1c был ниже в группе инсулина Лизпро; в этой группе наблюдалось и значительно меньшее количество тяжелых гипогликемий (р=0,02). Всего было выявлено 4 порока развития, по 2 в каждой группе: порок сердца и краниосиностоз в группе ЧИ, частичная глухота и расщелина губы и неба в группе инсулина Лизпро. Отдельно могут быть представлены следующие 3 исследования, в которых изучалась частота ВПР у плодов женщин, получавших инсулин Лизпро. Фактором, объединяющим эти исследования, является отсутствие группы контроля. В одном из них [16] 50 женщин с СД 1 типа получали инсулин Лизпро до наступления беременности, а 26 были переведены на этот препарат уже во время беременности (4 – 10-й недели гестации). У 6 женщин (7,8%) произошли СА в I триместре, в остальных 70 случаях беременности закончились рождением 71 ребенка (одна двойня). ВПР выявлены у 4 новорожденных (5,6%).
Основной задачей многоцентрового ретроспективного когортного исследования [17] явилось определение количества случаев больших ВПР у новорожденных от женщин, получавших инсулин Лизпро за 4 нед до зачатия и в течение I триместра беременности. В исследование были включены 533 беременных с СД 1 типа. Более чем 96% женщин продол­жили терапию инсулином Лизпро во II и III триместрах беременности. Большие ВПР плодов наблюдались в 5,4% случаев.
Anderson J.H. и соавт. [18] проводили исследование эффективности инсулина Лизпро более чем у 2000 женщин с СД 1 типа, в котором беременность являлась критерием исключения. У 19 пациенток наступила незапланированная беременность, и только у 1 женщины родился ребенок с дисплазией правой почки. Остальные 18 детей родились здоровыми.

Плацентарный транспорт инсулина Лизпро

К сожалению, крупных клинических исследований возможного трансплацентарного переноса инсулина Лизпро не проводилось. В исследовании [19] в плаценту (n=5) сразу же после родов вводили 100 ЕД/мл инсулина Лизпро в течение 4 часов. Пробы крови брались из материнского и фетального кровотока и анализировались с помощью чувствительного радиоиммунного метода. В течение 4 часов концентрация инсулина Лизпро в материнском резервуаре оставалась неизмененной, в фетальном резервуаре инсулин Лизпро не определялся. Сделаны выводы, что инсулин Лизпро не проникает через плаценту.
Jovanovic L. и соавт. [20] обследовали 42 пациентки с ГСД. На протяжении всей беременности после выявления диабета пациентки находились на режиме многоразовых инъекций инсулина Лизпро (n=19) или ЧИ (n=23). При включении в исследование, через 6 нед, во время родов (в материнской плазме и пуповинной крови) и через 6 недель после родов изучались антитела к инсулину Лизпро, ЧИ и перекрестно реагирующие антитела. Уровень антител к инсулину был сопоставим в обеих группах во всех точках исследования и находился в пределах допустимой нормы. Кроме этого у 10 пациенток во время родов проводилась непрерывная внутривенная инфузия инсулина Лизпро (n=4) или ЧИ (n=6) в высоких дозах и декстрозы для поддержания нормального уровня гликемии. Инсулин Лизпро в пуповинной крови не определялся. Отсутствие трансплацентарного переноса инсулина Лизпро позволило сделать вывод о возможности его применения при ГСД.

Исходы беременности

Результаты исследований, посвященных анализу исходов беременности у женщин, получающих инсулин Лизпро или ЧИ, суммированы в табл. 2.
В группе женщин с прегестационным СД, получавших ЧИ, 13 беременностей завершились СА (11 – на ранних сроках и 2 – на 25-й неделе беременности), тогда как в группе на инсулине Лизпро отмечался только 1 случай СА на ранних сроках беременности. Однако различия между группами не были статистически значимыми (р=0,10). По одному новорожденному в каждой группе умерло в перинатальный период в связи с сепсисом. Достоверные различия по таким показателям, как частота кесарева сечения, гестационный возраст, вес, гипогликемии новорожденных, между группами также отсутствовали [14].
В другом исследовании [13] у женщин с СД 1 типа, такие осложнения беременности, как артериальная гипертензия, преэклампсия, а также родоразрешение путем операции кесарева сечения, отмечались с одинаковой частотой в обеих группах. Различий по фетальным исходам (гестационный возраст, вес при рождении, неонатальные осложнения) между группами также не наблюдалось.
Аналогичные результаты были получены в исследовании Jovanovic L. и соавт. [20] у женщин с ГСД: не было выявлено статистически значимых различий между группами ни по материнским исходам беременности (частота операции кесарево сечение, сроки родоразрешения), ни по фетальным параметрам (рост, вес и шкала Апгар). Кроме того, ни в одной группе не было новорожденных с макросомией, задержкой внутриутробного роста, ВПР, гипогликемией или гипокальциемией.
Отсутствие различий по материнским, фетальным и неонатальным исходам между группами женщин с СД 1 типа, получавших во время беременности инсулин Лизпро или ЧИ отмечено и другими авторами [15, 21].
Однако, по данным Garg S.K. и соавт. [15] кесарево сечение проводилось значительно чаще в группе инсулина Лизпро, чем в группе ЧИ.

Инсулин Лизпро, диабетическая ретинопатия и беременность

Результаты сравнительных исследований применения инсулина Лизпро или ЧИ во время беременности и их влияние на риск развития или прогрессирования диабетической ретинопатии (ДР) представлены в табл. 3.
В исследовании Kizmiller J. и соавт. [22] 14 женщин с СД 1 и 2 типа до или во время беременности получали инсулин Лизпро. В 6 случаях ДР не была выявлена ни в начале, ни в конце беременности. У 3 пациенток начальной стадии ДР в I триместре ее прогрессирования не отмечалось. У одной женщины с исходной пролиферативной ДР, несмотря на множественное проведение лазерной фотокоагуляции во время беременности, отмечалось прогрессирование этого осложнения СД, а у другой – с начальной стадией ДР и диабетической нефропатией до беременности во время последней образовались ватные очаги на сетчатке. У 3 пациенток, не имевших ДР при первичном осмотре глазного дна, в III триместре беременности была обнаружена билатеральная пролиферативная ДР, потребовавшая срочной лазерной фотокоагуляции сетчатки. На этом основании авторы не исключают возможности митогенного действия инсулина Лизпро. Однако другие исследования, в которых контролем служили больные, получавшие ЧИ, не подтвердили возрастания риска развития и прогрессирования ДР у беременных с СД, получающих инсулин Лизпро (см. табл. 3).
Так, Loukovaara S. и соавт. [23] в открытом проспективном исследовании наблюдали 69 женщин с СД 1 типа от момента их обращения (5–10 недель беременности) до 6 месяцев после родов: 36 пациенток получали инсулин Лизпро, а 33 – ЧИ. Средний уровень HbA1c в I триместре беременности между группами не различался, однако во II и III триместрах уровень HbA1c в группе инсулина Лизпро был ниже, чем в группе ЧИ. У 4 пациенток из группы инсулина Лизпро и у 2 из группы ЧИ развилась пролиферативная ретинопатия, однако различия между группами не были статистически значимыми (р=0,46). В группе инсулина Лизпро тяжесть ДР соответствовала у 2 женщин 4-й и 6-й степени и у двух – 7-й степени тяжести. В группе ЧИ тяжесть ДР соответствовала 6-й и 7-й степени. Авторы считают, что лечение инсулином Лизпро во время беременности не ускоряет прогрессирование ДР.
Bhattiacharyya A. и соавт. [24] провели анализ историй 40 родов у 30 пациенток с СД (27 – c СД 1 типа, 3 – с СД 2 типа). Больные находились в возрасте от 24 до 36 лет; средняя продолжительность СД составила 15 лет; 16 женщин получали инсулин Лизпро, 21 – ЧИ и 3 – свиной инсулин Велосулин. У 24 пациенток, наблюдавшихся на этапе планирования беременности, уровень HbA1c был ниже 7%. В группе инсулина Лизпро в начале исследования у 10 женщин не было никаких изменений на глазном дне, у 3 имелась начальная стадия ДР, у 2 – пролиферативная ДР. Развития или прогрессирования ДР во время беременности и после родов не отмечено ни в одном случае.
Buchbinder A. и соавт. [21] сравнили изменения на глазном дне за время беременности у 12 женщин, получавших инсулин Лизпро, и 42 – получавших ЧИ. Больные в группе инсулина Лизпро были старше (31,2 года), чем в группе ЧИ (27,0 лет) (р=0,02). По другим показателям (продолжительность СД, наличие артериальной гипертензии, диабетической нефропатии и ретинопатии, тяжесть ДР) группы не различались. В группе инсулина Лизпро прогрессирования ДР за период беременности и после родов не выявлено. В группе ЧИ у 6 больных (14,3%) произошло изменение стадии ДР за время беременности.
Другие авторы [15] обследовали 60 беременных с СД 1 типа, 25 из которых получали инсулин Лизпро, а 35 – ЧИ. В каждой группе ухудшение офтальмологического статуса отмечалось с одинаковой частотой (20%). Двум женщинам, получавшим ЧИ, потребовалась срочная лазерная фотокоагуляция во время беременности и после родов.

Обсуждение

Известно, что сама по себе беременность повышает риск развития или прогрессирования диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, артериальной гипертензии. У женщин с СД значительно чаще происходят СА, а родоразрешение чаще требует кесарева сечения. К фетальным осложнениям относятся макросомия, различные метаболические нарушения (гипогликемия, гипокальциемия, гипербилирубинемия), а также ВПР, особенно нервной и сердечно-сосудистой систем. При декомпенсированном СД у матери частота пороков плода составляет 5,2–16,8%, тогда как у новорожденных от матерей без СД – только 1,2–3,7% [18]. Клинически доказано, что близкий к норме контроль гликемии на этапе планирования и на протяжении беременности снижает частоту врожденных аномалий плода [25].
Инсулин Лизпро обладает рядом преимуществ, которые могут значительно улучшить степень компенсации СД во время беременности: препарат вводится непосредственно перед едой; снижает частоту эпизодов постпрандиальных гипогликемий; позволяет быстро устранить случайную гипергликемию и повышает чувство удовлет­воренности лечением и качество жизни пациента.
Инсулин Лизпро был одобрен для клинического применения в Европе и США в 1996 г. Он является полипептидом отличающимся от ЧИ положением двух аминокислот в β-цепи. В ЧИ положение β-28 занимает пролин, а за ним следует лизин (β-29). В инсулине Лизпро эти две аминокислоты переставлены местами. Такая перестановка уменьшает тенденцию к самоассоциации молекул инсулина. В результате этого инсулин Лизпро быстрее всасывается из подкожных депо, быстрее начинает действовать (в течение 15 мин), раньше достигает пикового уровня (через 30–70 мин) и действует в течении меньшего времени (не более 5 ч). Соответственно, инсулин Лизпро имеет более физиологический временной профиль действия, чем ЧИ.
Безопасность применения инсулина Лизпро при лечении СД вне беременности доказана во многих исследованиях [26]. Не выявлено его тератогенного и токсического действия на репродуктивную систему лабораторных животных. Информация о безопасности использования препарата в период беременности у человека ограничена по этическим соображениям. Только систематическое наблюдение и анализ исходов беременности на фоне приема нового препарата позволяет сделать выводы о возможности его применения во время беременности.
Результаты обобщенных исследований показали, что применение инсулина Лизпро во время беременности улучшает контроль гликемии. Для беременных характерна склонность к подъему гликемии после приема пищи, что связано с более быстрым всасыванием углеводов вследствие снижения двигательной активности желудочно-кишечного тракта. Несмотря на это, у здоровых женщин за счет адекватной обеспеченности организма инсулином подъем уровня глюкозы в крови через 1 час после приема пищи никогда не превышает 7,7 ммоль/л [26]. Целевыми показателями уровня гликемии через 1 час после еды у беременных с СД является гликемия 5,0–7,8 ммоль/л [2], так как именно постпрандиальная гипергликемия коррелирует с развитием макросомии плода [27]. Пик активности инсулина Лизпро достигается уже через 30–70 мин после подкожного введения препарата, поэтому его применение во время беременности у женщин с различными типами нарушения углеводного обмена наиболее эффективно. Кроме того, введение инсулина Лизпро после приема пищи не ухудшает постпрандиальный контроль гликемии во время беременности [28], что особенно важно для больных СД с ранним токсикозом беременных, сопровождающимся тошнотой и рвотой.
Инсулин Лизпро проникает через плаценту только в случае, если его доза в 50 раз (!) превышает терапевтическую при продолжительном сохранении в материнском кровотоке [29]. Специфические антитела к инсулину Лизпро обнаруживаются с такой же частотой, как и к ЧИ, и не превышают пределов нормы [20]. Если учесть, что трансплацентарный перенос инсулина осуществляется в комплексе с иммуноглобулинами, то слабое образование антител к инсулину Лизпро должно препятствовать проникновению в плод. Таким образом, за счет своей более быстрой элиминации из кровотока и низкой иммуногенной активности инсулин Лизпро (при введении в терапевтических дозах) не проникает через плаценту и не является фактором риска развития ВПР плода.
При анализе данных о применении инсулина Лизпро в период беременности в сравнении с результатами применения ЧИ не выявило различий по материнским и фетальным исходам [13–15, 20, 21].
Во время беременности повышается риск развития и прогрессирования ДР, что может быть обусловлено гормональными, метаболическими и гемодинамическими влияниями. К гормональным особенностям можно отнести появление различных факторов роста, вырабатываемых плацентой [23, 30, 31]: плацентарного лактогена, определяемого с 14-й недели беременности и достигающего максимальной концентрации на 22–32-й неделе [32], и плацентарного гормона роста. Кроме того, повышается уровень гипофизарного гормона роста и пролактина, значительно увеличивается продукция материнского ИФР-1 [30]. Все эти гормоны могут являться причиной прогрессирования пролиферации сосудов сетчатки у беременных с прегестационным СД.
К гемодинамическим факторам во время беременности можно отнести увеличение общего объема крови с повышением частоты сердечных сокращений и снижением резистентности периферических сосудов. В результате сердечный выброс увеличивается на 40%. Это приводит к повышению кровотока в сетчатке и может вызывать повреждение сосудистой стенки, особенно при быстрой нормализации гликемии и повышенном артериальном давлении [22, 33].
Жесткая компенсация СД во время беременности может приводить к снижению гликемии и ишемии сетчатки. Это повышает проницаемость сосудов для белков плазмы, и на глазном дне появляется большое количество ватных очагов [34]. На фоне повышенной концентрации факторов роста в плазме, при соответствующей предрасположенности (наличие микроаневризм, геморрагий) картина состояния глазного дна резко ухудшается [32, 35].
Маловероятно, что прогрессирование ретинопатии во время беременности, отмеченное в ряде исследований, связано с активностью инсулина Лизпро. Беременность сама по себе является причиной повышения уровня ИФР-1. Инсулин Лизпро обладает таким же сродством к рецепторам ИФР-1, что и ЧИ [36, 37]. Кроме того, в том исследовании, в котором наблюдались прогрессирования ДР у больных, получавших Лизпро во время беременности [22], женщин в возрасте 24–36 лет страдали СД от 8 до 19 лет. У всех них был повышен уровень ИФР-1, а исходный уровень HbA1c на 1,0–3,7% превышал верхнюю границу нормы. У всех 3 пациенток отмечалось значительное снижение уровня HbA1c во II триместре беременности (на 2,2–3,6%). Наиболее важными факторами, влияющими на развитие и прогрессирование ДР во время беременности, являются повышенный уровень HbA1c и длительность СД более 6 лет [38]. Кроме того, показано, что прогрессирование ДР коррелирует с уровнем гликемии до зачатия, в первые 6–14 недель беременности и быстрым снижением гликемии до близких к норме показателей во время беременности [39]. Установлено также, что беременность у женщин с СД 1 типа лишь транзиторно повышает риск прогрессирования ДР, который прямо зависит от исходной компенсации СД [29].
Таким образом, во время беременности имеются все патогенетические факторы прогрессирования ДР. Допол­нительными факторами риска являются высокий уровень HbA1c до зачатия, быстрая нормализация гликемии в течение первых 14 недель беременности, стаж СД более 6 лет, протеинурия (>300 мг/сут), ДР до беременности и, возможно, азиатское происхождение больных [40]. Из приведенных выше данных можно сделать вывод, что если инсулин Лизпро и является косвенной причиной прогрессирования ДР во время беременности, то это может быть связано с быстрой нормализацией углеводного обмена. В рекомендациях Американской диабетической ассоциации [25] отмечена необходимость компенсации гликемии и устранения осложнений СД и других сопутствующих заболеваний у женщин с СД как минимум за 6 мес до наступления беременности. При незапланированной беременности на фоне высокого уровня HbA1c, прежде чем начинать интенсифицированную инсулинотерапию, необходимо тщательное исследовать состояние сосудов глазного дна и проводить специфическое лечение.
В заключение можно констатировать, что имеющиеся данные не подтверждают влияние инсулина Лизпро на развитие ВПР плода или ДР у беременных с СД. Использование инсулина Лизпро во время беременности улучшает гликемический контроль и качество жизни больных в большей степени, чем применение ЧИ. Возможность улучшения исходов беременности у больных c СД при использовании инсулина Лизпро требует дальнейших исследований.

A K Ragozin

ГУ Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского, РАМН, Москва

  1. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. - М.: Триада, 1999. - 815 с.
  2. American Diabetes Association. Medical management of pregnancy complicated by diabetes // 3rd ed. - 2000. - 175 p.
  3. Masson E.A., Patmore J.E., Brash P.D. et al. // Diabetic Med. - 2003. -Vol. 20. - N. 1. - P. 46 - 50.
  4. Greene M.F. // Semin. Reprod. Endocrinol. - 1999. - Vol. 17. - N. 2. -P. 127-136.
  5. Merimee T.J., Zapf J., Froesch E.R. // N Engl J Med. - 1983. - Vol. 309. - P. 527.
  6. Patel V., Rassam S.M.B., Newsome R.S.B. et al. // Br Med J. - 1992. - Vol. 230. -P. 221-225.
  7. Janz N.K., Herman W.H., Becker M.P. // Diabetes Care. - 1995. - Vol. 18. - P. 157.
  8. Федорова М.В., Кроаснопольский В.И., Петрухин В.А. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия. - М.: Медицина, 2001. - 288 с.
  9. Evers I.M., de Valk G., Visser H. // Diabetologia. - 2001. - Vol.44. - S. 1. - P. A42.
  10. Scherbaum W.A., Lankisch M.R., Pawlowski B. et al. // Exp. Clin. Endo-crin. Diabetes. - 2002. - Vol. 110. - N. 1. - P. 6 - 9.
  11. Phelps R.L., Sakol L., Metzger B.E. et al. // Arch Ophthal. - 1986. - 104. - P. 1806-1810.
  12. Diamond T., Kormas N. // N Engl J Med. - 1997. - Vol. 337. - P. 1009.
  13. Persson B., Hanson U. // Аcta. Obstet. Gynecol. Scand. - 1998. - Vol. 77. - N. 6. - P. 620 - 624.
  14. Bhattacharyya A., Brown S., Hughes S. et al. // Q J Med. - 2001. -; 94. - P. 255-260.
  15. Garg S.K., Pennington M., Gottlieb P. et al. // Diabetes. - 1999. - P. 48. - S. 1. -abstr 0261.
  16. MacLeod J.N., Worsley I., Ray Y. et al. // Endocrinology. - 1991. - Vol. 128. - P. 1298.
  17. Data of file, Lilly Research Laboratories. Anderson J.H., Bastyr E.J., Wichner K.L. // N Engl J Med. - 1997. - Vol. 337. - N.14. - P. 1010.
  18. Boskovic R., Feig D., Knie B. et al. // Teratology. - 2002. -Vol. 65. - N.6 . - P. 302.
  19. Jovanovic L. // Diabetes Care. -1999. - Vol. 22. - N. 5. - P. 846 - 848.
  20. Buchbinder A., Miodovnik M., McElvy S. et al. // Am J Obstet Gynecol . - 2000. - Vol. 183. - N. 5 . -P. 1162. - 1165.
  21. Kizmiller J.L., Main E., Ward B. et al. // Diabetes Care. - 1999. - Vol. 22. - N. 5. - P. 874 - 876.
  22. Loukovaara S., Immonen I, Teramo K.A. et al. // Diabetes care. - 2003. - Vol. 26. - N. 4 . - P. 1193 - 1198.
  23. Bhattiacharyya A., Vice P.A. // Diabetes care. - 1999. -Vol. 22. - N.12. - P. 2101-2102.
  24. American Diabetes Association. Preconception care of women with diabetes. // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. -S. 1. - P. S91-S93.
  25. Cousins L., Hollingsworth D. et al. // Amer. J. Obstet. Gynec. - 1980. - Vol. 136. - N. 4. - P. 483 - 489.
  26. Glazer N., Zalani S., Anderson J. et al. // Am J Health Syst Pharm. - 1999. - Vol. 56. - P. 542 - 547.
  27. Jovanovic L., Ilic S., Pettit D.J. et al. // Diabetes Care. - 1999. -;22. - (9). -P. 1422-1427.
  28. Jovanovic-Peterson L., Peterson C.M., Reed G.F. et al. //Am J Obstet Gyne-col. - 1991. - Vol. 164. - P. 103.
  29. Pregnancy outcomes in the Diabetes Control and Complications Trial. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1996. - Vol. 174. - N. 4. - P. 1343 - 1353.
  30. Gluckman P.D. // J Clin Endocrinol Metab. - 1995. - Vol. 80. - P. 1047.
  31. Ilic S., Jovanovic L., Pettit D.J. et al. // Diabetologia. - 1998. - Vol. 48. - S. 1. - abstr 184.
  32. Hill D.J., Clemmons D.R., Riley S.C. et al. // Placenta. - 1993. - Vol. 14. -P. 1.
  33. Nielsen G.L., Sorensen H.T., Nielsen P.H. et al. // Acta. Diabetol. - 1997. - Vol. 34. - N. 3. - P. 217 - 222.
  34. Kohner E.M., Patel V., Rassam S.M.B. // Diabetes. - 1995. - Vol. 44. - P. 603 - 607.
  35. Mello G., Parretti E., Mecacci F. et al. // Minerva Gineco.l - 1997. - Vol. 49. - N.9. - P. 365 - 370.
  36. DiMarchi R.D., Chance R.E., Long H.B. et al. // Horm Res. - 1994. - Vol. 41. - S. 2. - P. 93.
  37. Larinkari J., Laatikainen L., Ranta T. // Diabetologia. - 1982. - Vol. 22. - P. 327.
  38. Chew E., Mills J.L., Metzger B.E. et al. // Diabetes Care. - 1995. - Vol. 18. - P. 631-637.
  39. Persson B., Swahn M.L., Hjertberg R. et al. // Diabetes Research and Clini-cal Practice. - 2002. - Vol. 58. - N. 2. - P.115 - 121.
  40. Jovanovic L. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2000. - Vol.29. - N. 4. - P. 771-787.
  41. Steel J.M. // Aust. NZ. J. Obstet. Gynecol. - 1994. - Vol. 34. - N. 2. - P. 135 - 139

Views

Abstract - 735

PlumX


Copyright (c) 2007 Ragozin A.K.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.