Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Novosti Diabetologii

Cover Page

Экспериментальные исследования в области патогенеза СД и осложнений

Блокада рецептора проренина полностью предупреждает развитие диабетического гломерулосклероза у мышей со стрептозотоцин индуцированным диабетом

J Am Soc Nedivhrol 2006; 17: 1950–1961.
Активация локальной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) почек признана ведущим фактором развития и прогрессирования диабетического гломерулосклероза. Однако ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II лишь замедляют прогрессирование, но не предотвращают развитие диабетической нефропатии (ДН). Среди РАС-независимых механизмов поражения почек ключевую роль играет так называемая рецептор-ассоциированная прорениновая система (РАПС). Эта система активируется двумя путями: 1) связываясь с рецептором проренин меняют свою конформациальность и активируется, стимулируя образование ангиотензина-I и ангиотензина-II; 2) комплекс проренина с рецептором включает РАС-независимые пострецепторные механизмы, которые посредством активации митоген-активируемых протеинкиназ – МАПК (фосфо-Erk 1 и 2, фосфо-р38 и фосфо-Jnk) в клубочках почек способствуют гипертрофии мезангиальных клеток и другим нарушениям, характерным для гломерулосклероза.
Стрептозотоциновый диабет индуцировали у мышей с нокаутом гена АТ1 рецептора ангиотензину II (АТКО) и контрольных мышей (WT). Животных распределяли на 4 подгруппы, которым в течение 24 нед вводили ингибитор АПФ имидаприл, селективный блокатор рецептора проренина (HRP) или оба препарата. У мышей четвертой группы (без лечения) наблюдали естественное развитие и течение ДН. Определяли экскрецию белка с мочой, уровень креатинина, систолическое АД, морфологию почек, все компоненты РАС в плазме и ткани почек, активную форму проренина и активность протеинкиназ семейства МАПК.
Склеротические изменения клубочков почек у мышей WT развились на 8-й неделе после индукции диабета, а у мышей АТКО – через 24 недели наблюдения. У мышей АТКО позднее развивалась протеинурия (на 16-й неделе против 8-й у WT). Таким образом, нокаут гена АТ1-рецепторов (посредством которого реализуется основное биологическое действие ангиотензина-II), замедлял, но не предотвращал развитие клинических и морфологических признаков ДН. Уровень ангиотензина-I и -II (А-I и А-II) в ткани почек значимо повышался, начиная с 8-й недели после индукции диабета, тогда как в плазме уровень этих гормонов не менялся. Это подтверждает роль локальной РАС в развитии ДН. Содержание АПФ и ангиотензиногена также не менялось, но уровень ренина при диабете снижался.
У WT мышей с интактной РАС введение имидаприла снижало АД и уровень А-II в плазме и тканях; экскреция белка с мочой и морфологические проявления гломеролосклероза уменьшались. HRP полностью предупреждал развитие протеинурии и значительно уменьшал выраженность склеротических изменений в клубочках.
У мышей АТКО, получавших имидаприл, уровень протеинурии и выраженность гломерулосклероза не отличались от таковых в контроле, несмотря на снижение содержания А-II в плазме и ткани почек. HRP полностью предупреждал развитие клинических и морфологических признаков ДН. В обеих группах мышей HRP значимо снижал уровень А-I и А-II и полностью нормализовал повышенную иммунореактивность протеинкиназ в клубочках, блокируя оба механизма повреждения почек.
Таким образом, длительная терапия ингибитором АПФ в дозах, достаточных для подавления гиперпродукции ангиотензина-II, уменьшает биохимические и морфологические проявления ДН, но не исключает ее развития, тогда как блокатор рецептора проренина полностью предупреждает развитие гломерулосклероза при экспериментальном диабете. Это свидетельствует о важной роли РАПС в генезе диабетического поражения почек.

Влияние адипонектина на функциональное состояние почек у больных СД 2 типа

Diabetes Care 2007;30(2): 239–244.
Согласно современным представлениям, одним из ведущих механизмов развития СД 2 является генерализованный воспалительный процесс, обусловленный дисфункцией адипоцитов и гиперпродукцией цитокинов при ожирении.
Адипонектин, синтезируемый в адипоцитах белок с противовоспалительными свойствами, влияет на формирование инсулинорезистентности и дислипидемии. Уровень адипонектина в сыворотке у больных СД 2 снижен, а повышение его уровня белка ассоциируется с улучшением показателей углеводного и липидного обмена при СД 2. Обсуждается также роль адипонектина в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений. Ряд данных указывает на повышение уровня адипонектина в сыворотке на терминальных стадиях почечной недостаточности.
Исследовали связь между уровнем адипонектина в сыворотке и нарушением функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73 м2). Проведен ретроспективный анализ данных, полученных у участников исследования HPFS (733 мужчины 40–75 лет с СД 2 без первичной патологии почек). Больные наблюдались более 10 лет.
Нарушение функции почек было выявлено у 90 больных (средний возраст 69,5 лет, длительность СД – 10,8 лет, СКФ – 53 [23–59] мл/мин/1,73 м2, уровень креатинина – 1,4 [1,3–2,9]). Содержание адипонектина положительно коррелировало с возрастом, уровнем HbA1c и параметрами липидного спектра (ЛПНП, ТГ, ЛПВП) и отрицательно – с массой и индексом массы тела; но корреляция СКФ и уровнем креатинина отсутствовала. Далее все пациенты с СКФ <60 и >60 мл/мин/1,73 м2 были распределены на группы в зависимости от уровня адипонектина. Оказалось, что с повышением уровня адипонектина риск развития почечной недостаточности (СКФ<60) снижается (OR=0,48). Достоверность этой ассоциации сохранялась при учете других факторов, влияющих на уровень СКФ (возраст, ИМТ, наличие гипертонии, показатели углеводного и липидного обмена).
Таким образом, установлена обратная зависимость между уровнем адипонектина и нарушением функции почек у больных СД 2 мужского пола, что подтверждает участие этого фактора в развитии сосудистых осложнений СД.

Новые методы лечения СД и осложнений

Эффективность вилдаглиптина – ингибитора дипептидилпептидазы-IV у больных сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительным контролем углеводного обмена при предшествующей терапии метформином

Diabetes Care, 2007; 30(4):890–895.
Вилдаглиптин относится к новому классу пероральных антидиабетических препаратов, действие которого основано на селективном ингибировании специфического фермента дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV), ответственного за деградацию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Предыдущие исследования показали, что при СД нарушено инсулинотропное действие ГПП-1, а ингибиторы ДПП- IV, увеличивающие пул биологически активного ГПП-1, восстанавливают его эффект.
Целью данного рандомизированного исследования, проведенного двойным слепым методом, явилась оценка эффективности и безопасности терапии вилдаглиптином в дозах 50 мг (n=177) и 100 мг (n=185) в течение 6 мес по сравнению с плацебо (n=182) у больных СД 2 с неудовлетворительным контролем углеводного обмена при предшествующей монотерапии метформином. Терапия метформином в стабильной дозе ≥1500 мг/сут продолжалась не менее 3 мес до и в течение всего последующего периода наблюдения. Показателями эффективности служили уровни HbA1c и глюкозы натощак, а также секреция инсулина (у 30% пациентов каждой группы) и динамика массы тела.
Средний уровень HbA1c до начала исследования составил 8,4±0,1% в обеих группах вилдаглиптина и 8,3±0,1% в группе плацебо. У больных, получавших вилдаглиптин уровень HbA1c снизился на 0,5±0,1% и 0,9±0,1%, а в группе плацебо возрос на 0,2±0,1% (р<0,001). Соответственно изменились и уровни глюкозы плазмы натощак (–0,8±0,3 и –1,7±0,3 ммоль/л). Количество пациентов, достигших HbA1c<7% было максимальным при исходном уровне HbA1c<7,9% и составило в группах вилдаглиптина 50 и 100 мг – 50,0 и 54,4% против 14,0% в группе плацебо. У пациентов, получавших вилдаглиптин, отмечалось достоверное (3-кратное по сравнению с плацебо) увеличение показателей функции β-клеток, оцениваемой по соотношению инсулина и глюкозы плазмы через 2 ч после стандартного завтрака. Улучшение показателей углеводного обмена у больных, получавших вилдаглиптин, не сопровождалось изменением массы тела, в группе плацебо она снижалась. По количеству побочных явлений достоверных различий между группами не выявлено. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,3, 2,7 и 4,4% пациентов, получавших вилдаглиптин 50, 100 мг и плацебо, соответственно. У одного пациента из каждой группы отмечалось по одному эпизоду легкой гипогликемии; тяжелых гипогликемий зафиксировано не было.
Таким образом, применение вилдаглиптина в комбинации с базовой терапией метформином позволяет достичь клинически значимого улучшения показателей углеводного обмена, наряду с отсутствием увеличения массы тела, низким риском развития гипогликемий и улучшением показателей функции β-клеток.

Эффективность и безопасность ингаляционной формы инсулина человека (Exubera) у больных СД 1 типа при применении в течение 2 лет

Daibetes Care, 2006; 30(3): 579–585.
Ингаляция инсулина человека Exubera имеет ряд преимуществ перед интенсивной инсулинотерапией (в режиме многократных подкожных инъекций). Однако ранее в краткосрочных исследованиях были выявлены нарушения некоторых показателей функции дыхания при использовании Exubera.
В данное исследование включались пациенты с СД1 без клинически значимых обструктивных заболеваний легких в анамнезе и с нормальными показателями функ­ции дыхания. Курение являлось критерием исключения. Пациенты рандомизировались в группы, получавшие Exubera (Е) и продолжавшие получать подкожные инъекции (ПИ) инсулина короткого действия или Лизпро/Аспарт (74% пациентов), инсулина средней продолжительности действия (2 раза в сутки) или Гларгина (1 раз в сутки). Функцию внешнего дыхания оценивали по стандартизованной методике на одном и том же типе анализатора. В течение 2 лет исследовали динамику объема форсированного выдоха на 1-й секунде (ОФВ1) и диффузию оксида углерода (Дсо). Эффективность терапии оценивали по уровню HbA1c, а также гликемии натощак и после приема пищи.
В обеих группах по окончании исследования, отмечалось незначительное снижение ОФВ1 и Дсо по сравнению с базальным уровнем. Межгрупповые различия по уровню ОФВ1 через 3 мес терапии и по окончании исследования были статистически значимыми. Эти показатели у пациентов, получавших инсулин подкожно, были выше, чем в группе Е. Однако развившееся в первые 3 мес терапии снижение ОФВ1 в группе E в дальнейшем не прогрессировало. Значимых различий Дсо между группами выявлено не было. Уровень HbA1c в начале и по окончании исследования составлял 7,4 и 7,5% в группе Е и 7,5 и 7,3% в группе ПИ (div>0,05), уровень гликемии натощак и масса тела в группе Е были ниже, чем у больных, получавших инсулин подкожно.
Число гипогликемий было одинаковым в обеих группах; частота тяжелых гипогликемий была достоверно ниже в группе Е.
Побочные явления были зарегистрированы у 100% пациентов в группе Е и у 99,7% в группе ПИ. Частота кашля, особенно в первые 3 мес терапии, была выше в группе Е (37,6 против 13,1%). В дальнейшем частота кашля прогрессивно снижалась и между 21-м и 24-м месяцем лечения составила 1,3 и 0,4%, соответственно. Кашель развивался преимущественно в первые секунды/минуты после ингаляции, имел непродуктивный характер и в большинстве случаев был слабым. В 10 случаях прекращение исследования в группе Е было связано с кашлем (7 больных), нарушением дыхания (2 пациента), повышением титра антител к инсулину (1 пациент). В группе ПИ из исследования выбыл только 1 больной вследствие тяжелой гипогликемии. Уровень антител к инсулину был достоверно выше в группе Е.
Таким образом, ингаляционная форма инсулина Exubera при длительном применении не отличается по эффективности от подкожных инъекций инсулина и не оказывает выраженного отрицательного влияния на функ­цию дыхания. Интересно, что по данным анализа 22 исследований препарата Exubera с участием 3766 пациентов СД 1 и 2, возраст и базальный уровень ОФВ1 являются одинаково важными предикторами снижения ОФВ1.

Влияние терапии сорбентами фосфора и кальциноза коронарных артерий на риск смертности у пациентов на гемодиализе

Kidney Int. 2007; 71(5):438–441.
Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о повышенном риске развития и прогрессирования кальциноза коронарных артерий и смертности у пациентов с ХПН на гемодиализе. Обнаружена прямая связь поражения сосудов с нарушениями фосфорно-кальциевого обмена, характерными при патологии почек (гиперфосфатемией, изменением соотношения кальций/фосфор в сыворотке и гиперкальциемией вследствие вторичного гиперпаратиреоза). Основным методом коррекции этих нарушений, наряду с диетой, является терапия препаратами, препятствующими всасыванию фосфора в кишечнике. Наиболее часто используются кальцийсодержащие соли (ацетат, карбонат кальция). Однако в отличие от появившихся в последние годы кальцийнесодержащих препаратов, практически не всасывающихся в кишечнике (севеламер), эти соли могут усугублять гиперкальциемию.
Пациентов (127 человек), начавших терапию хроническим гемодиализом, в случайном порядке объединяли в 2 группы, получавшие кальцийсодержащие сорбенты (КС) фосфора или севеламер (С). Кроме того, пациенты были стратифицированы в зависимости от выраженности кальциноза коронарных артерий (ККА) до начала диализа. Исходно группы С и КС не различались по полу, возрасту, количеству пациентов с диабетом, гипертонией, сердечной недостаточностью, использованию статинов и ингибиторов АПФ, параметрам компенсации углеводного и липидного обмена, уровню кальция, фосфора, паратгормона и выраженности ККА.
За период наблюдения (в среднем 3 г 8 мес) смертность в группе КС была в 2 раза выше у пациентов, чем в группе С (р=0,05). Многофакторный анализ с учетом возраста, пола, расы, наличия диабета и выраженности ККА показал, что применение КС ассоциировано с повышением риска смертности (р=0,02, OR=3,1). Другими значимыми факторами повышения риска смертности являлись выраженность ККА (div=0,002), наличие атеросклеротических заболеваний в анамнезе (div=0,02) и уровень С-реактивного белка (div=0,06).
Таким образом, тип используемых для коррекции фосфорно-кальциевых нарушений препаратов влияет на клинические исходы гемодиализа при ХПН. Применение севеламера вдвое повышает выживаемость соответствующих больных и может быть рекомендовано в качестве терапии выбора в группах высокого риска.

Новости FDA

FDA одобрил применение комбинированного препарата ингибитора ДПП-IV ситаглиптина и метформина (Janumet) при СД 2 типа

Medscadive News, 12.04.2007.
30 марта 2007 г. FDA одобрил применение Janumet – комбинированного препарата ингибитора дипептидил пептидазы-IV (ДПП-IV) ситаглиптина и метформина. Ситаглиптин подавляет деградацию инкретинов, стимулирующих секрецию инсулина и ингибирующих секрецию глюкагона в условиях гипергликемии. В комбинации с метформином ингибитор ДПП-IV блокирует основные механизмы нарушения углеводного обмена при СД 2: инсулинорезистентность и дисфункцию β- и α-клеток поджелудочной железы.
Доказательства эффективности комбинированного препарата получены в рандомизированном исследовании, в котором пациенты с неудовлетворительным гликемическим контролем на фоне монотерапии метформином получали ситаглиптин 100 мг/сут (n=453) или плацебо (n=224) в течение 24 нед. По окончании исследования в группе комбинированной терапии отмечалось снижение уровня HbA1c (–0,7% против 0,0% у больных, продолжавших монотерапию метформином), гликемии натощак (–17 против +9 мг/дл) и постпрандиальной гликемии (–62 против –11 мг/дл) (р<0,01). Количество пациентов, достигших целевого уровня HbA1c<7%, в группе комбинированной терапии было более чем в 2 раза выше (47% против 18%, р<0,01). Снижение массы тела и частота гипогликемий, тошноты, рвоты, диареи и болей в животе были одинаковыми в обеих группах.
Препарат выпускается в дозах ситаглиптин/метформин 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг и рекомендуется для приема 2 раза в сутки вместе с приемом пищи. Максимальная суточная доза ситаглиптина – 100 мг.

FDA одобрил применение первого антигипертензивного препарата из группы блокаторов ренина Алискирена (Tekturna)

Medscadive News, 22.03.2007.
5 марта 2007 г. FDA одобрил применение Алискирена – первого антигипертензивного препарата из группы блокаторов ренина.
Эффективность и безопасность монотерапии алискиреном в дозах 75–600 мг изучена в 6 рандомизированных исследованиях у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертонией (n=2730) по сравнению с плацебо (n=1231). Дозозависимый антигипертензивный эффект препарата был максимальным при дозе 300 мг/сут. Препарат действует в течение 24 ч; 85–90% эффекта развивается в течение 2 нед после начала терапии. Подобно другим препаратам, блокирующим активность ренин-ангиотензиновой системы, алискирен менее эффективен у представителей негроидной расы.
Обнаружено значимое усиление гипотензивного эффекта при добавлении алискирена в дозах 75, 150 и 300 мг к тиазидовым диуретикам (6,25, 12,5 и 25 мг/сут) и блокатору рецепторов ангиотензина II валсартану (160–320 мг/сут). Добавление алискирена в дозе 150 мг/сут к терапии амлодипином (5 мг/сут) оказывало дополнительный антигипертензивный эффект, однако преимуществ комбинированной терапии по сравнению с монотерапией амлодипином в дозе 10 мг/сут выявлено не было. Исследований по изучению комбинированной терапии с β-блокаторами и ингибиторами АПФ не проводилось.
Наиболее часто наблюдавшиеся побочные эффекты: диарея (дозозависимый эффект), головная боль и ринофарингит. У женщин и пожилых пациентов диарея развивалась чаще, чем у мужчин и молодых больных.
Рекомендуемая начальная доза препарата – 150 мг 1 раз в сутки; при необходимости дозу препарата можно увеличить через 2 нед терапии до 300 мг/сут. Доза более 300 мг/сут не повышает риск диареи без усиления гипотензивного эффекта. Жирная пища значимо снижает биодоступность препарата.

Kidney Foundation планирует снизить целевой уровень гемоглобина крови у пациентов с хроническими заболеваниями почек

Medscadive News, 12.04.2007.
12 апреля 2007 г. National Kidney Foundation, США, анонсировало план снижения рекомендуемого целевого уровня гемоглобина крови у пациентов с хроническими заболеваниями почек до 110–120 г/л (ранее рекомендовалось 110–130 г/л).
Изменения прежде всего относятся к терапии нефрогенной анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина человека.
FDA заявило о необходимости предупреждающей маркировки этих препаратов посредством так называемой «black box warning» в связи с предварительными данными исследований о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности у пациентов с высоким уровнем гемоглобина крови, получавших препараты эритропоэтина.
«Мы призываем всех клиницистов, занимающихся лечением пациентов с хроническими заболеваниями почек, руководствоваться при назначении терапии обновленными рекомендациями», – заявил в своем обращении вице-президент рабочей группы National Kidney Foundation.

Olga Konstantinovna Vikulova

Endocrinology Research Centre, Moscow

Views

Abstract - 1360

PlumX


Copyright (c) 2007 Vikulova O.K.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.