Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Klinicheskie aspekty ispol'zovaniya pervogo analoga chelovecheskogo GPP-1 dlitel'nogo deystviya ? liraglutida pri SD 2 tipa

Cover Page

Abstract


Многочисленные клинические исследования последних лет показали высокую эффективность и хорошую переносимость первого аналога человеческого глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) - лираглутида при лечении пациентов сахарным диабетом 2 типа. Целью данной публикации является краткое обобщение уникальных фармакологических свойств лекарственного препарата и обсуждение имеющихся на сегодняшний день результатов клинических исследований.
Как известно, ГПП-1 и глюзозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) являются интестинальными гормонами, секре-
тируемыми энтеро-эндокринными клетками в ответ на пищевую нагрузку глюкозой, что определяет более 60% инсулинового ответа бета-клеток поджелудочной железы (1). На сегодняшний день выделяют так называемое острое (быстрое) и хроническое (долгосрочное) влияние ГПП-1 в отношении функции бета-клеток. Выявлено несколько механизмов, благодаря которым ГПП-1 оказывает острое влияние на секрецию инсулина, включая обеспечение высокой чувствительности бета-клеток к глюкозе, воздействие на КАТФ каналы и снижение активности вольтаж-зависимых К каналов, мобилизацию внутриклеточных запасов Са2+ и повышение числа готовых к высвобождению инсулиновых везикул. Долгосрочное или хроническое воздействие ГПП-1 проявляется повышением уровня матричной РНК, участвующей в синтезе инсулина за счет повышения уровня факторов транскрипции PDX-1 и белковых молекул. Другими словами ГПП-1 играет важную роль не только в регуляции секреции, но и синтеза инсулина бета-клетками. Долгосрочное влияние ГПП-1 на островковый аппарат поджелудочной железы проявляется также повышением неогенеза бета-клеток путем стимуляции дифференцировки клеток из протоков поджелудочной железы, а также пролиферацией уже имеющихся бета-клеток. ГПП-1 обладает способностью снижать липотоксичность и цитокин-индуцированный апоптоз бета-клеток. Таким образом, ГПП-1 играет важнейшую роль, как в поддержании нормальной функциональной активности, так и в процессе воспроизводства массы бета-клеток, поддерживая тем самым оптимальные условия для регуляции углеводного обмена.

Многочисленные клинические исследования последних
лет показали высокую эффективность и хорошую переносимость первого аналога человеческого глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) - лираглутида при лечении
пациентов сахарным диабетом 2 типа. Целью данной публикации
является краткое обобщение уникальных фармакологических
свойств лекарственного препарата и обсуждение имеющихся
на сегодняшний день результатов клинических исследований.
Как известно, ГПП-1 и глюзозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) являются интестинальными гормонами, секретируемыми энтеро-эндокринными клетками в ответ на пищевую
нагрузку глюкозой, что определяет более 60% инсулинового ответа бета-клеток поджелудочной железы (1). На сегодняшний
день выделяют так называемое острое (быстрое) и хроническое
(долгосрочное) влияние ГПП-1 в отношении функции бета-клеток. Выявлено несколько механизмов, благодаря которым ГПП1 оказывает острое влияние на секрецию инсулина, включая
обеспечение высокой чувствительности бета-клеток к глюкозе,
воздействие на КАТФ каналы и снижение активности вольтажзависимых К каналов, мобилизацию внутриклеточных запасов
Са2+ и повышение числа готовых к высвобождению инсулиновых везикул (2,3). Долгосрочное или хроническое воздействие
ГПП-1 проявляется повышением уровня матричной РНК, участвующей в синтезе инсулина за счет повышения уровня факторов транскрипции PDX-1 и белковых молекул (4). Другими
словами ГПП-1 играет важную роль не только в регуляции секреции, но и синтеза инсулина бета-клетками. Долгосрочное
влияние ГПП-1 на островковый аппарат поджелудочной железы
проявляется также повышением неогенеза бета-клеток путем
стимуляции дифференцировки клеток из протоков поджелудочной железы, а также пролиферацией уже имеющихся бета-клеток. ГПП-1 обладает способностью снижать липотоксичность
и цитокин-индуцированный апоптоз бета-клеток (5, 6). Таким
образом, ГПП-1 играет важнейшую роль, как в поддержании
нормальной функциональной активности, так и в процессе воспроизводства массы бета-клеток, поддерживая тем самым оптимальные условия для регуляции углеводного обмена.

Учитывая физиологическую роль ГПП-1, а также недостаточность секреции или ответа на ГПП-1 при СД 2 типа, терапия, основанная на замещении этого инкретина, представляется
перспективной и обнадеживающей. Вместе с этим, нативный
ГПП-1 имеет очень короткий период полужизни, исчисляемый
менее чем 2 минутами, что обусловлено быстрым его разрушением ферментом дипептидил пептидазой 4 (ДПП-4). Таким образом, терапевтический потенциал ГГП-1 может быть
использован только при условии создания соединения или аналога, обладающего свойствами ГПП-1, резистентного к воздействию ДПП-4, коим является лираглутид.

Нативный ГПП-1 представляет собой пептид, состоящий
из 30 аминокислотных остатков, образующийся в результате расщепления молекулы препроглюкагона. Лираглутид получен
путем замены аминокислотного остатка Lys в положении 34
на Arg и присоединения посредством

Gagik Radikovich Galstyan

Endocrinology Research Centre, Moscow

  1. Doyle M.E., Egan J.M. Mechanisms of action of glucagon-like peptide 1 in the pancreas. Pharmacol. Ther. 113, 546-593, 2007.
  2. Holz G.H.T., Kuhtieber W.M., Habener J.K. Induction of glucose compe- tence in pancreatic beta cells by glucagon-like peptide 1 (7037). Trans.Assoc.Am.Physicians 1005, 260-267, 1992.
  3. MacDonald P.E., Salpatek A.M., Wheeler M.B. Glucagon-like peptide -1 receptor activation antagonizesvoltage-dependent repolarizing K(+) cur- rents in beta-cells: a possible glucose-dependent insulinotropic mecha- nism. Diabetes 51 (Suppl.3), S443-SA447, 2002.
  4. Drucker D.J., Philippe J., Mojsov S., Chik W.L., Habener J.F. Glucagon-like peptide 1 stimulates insulin gene expression and increases cyclic AQMP levels in a rat islet cell line. Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 3434-3438, 1987.

Views

Abstract - 577

PDF (Russian) - 395

PlumX


Copyright (c) 2009 Galstyan G.R.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.