Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

ACE inhibitors as a risk factor for hypoglycemia

Cover Page

Abstract


It is known that hypoglycemia is associated with an increased risk of cardiovascular adverse events including death. ACE-inhibitors, when taken withantidiabetic drugs, can cause hypoglycemic episodes by improving insulin sensitivity. This clinical case illustrates the necessity to monitor plasmaglucose in the early phase of the treatment by the ACE-inhibitors in diabetic patients.

По данным литературы, гипогликемия является независимым фактором кардиоваскулярных событий у больных сахарным диабетом (СД) [1, 2, 3]. В настоящее время широко изучается вопрос о влиянии различных групп сердечно-сосудистых препаратов на показатели углеводного обмена. Особый интерес вызывают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), так как они являются препаратами первой линии для лечения артериальной гипертонии и профилактики сосудис­тых осложнений у больных СД.

Представляем клинический случай, демонстрирующий влияние иАПФ на показатели углеводного обмена у больного СД 1 типа (СД1), которому был назначен периндоприл (престариум) с целью нормализации показателей АД и коррекции диастолической дисфункции миокарда.

Больной А., 18 лет, госпитализирован в отделение кардиологии ФГБУ ЭНЦ с жалобами на сердцебиение, одышку при подъеме на 4 этаж (в ночное время одышки не отмечалось), судороги икроножных мышц в ночное время, гипергликемию в течение суток (повышение гликемии максимально до 15 ммоль/л).

Из анамнеза: диагноз СД1 установлен в 2002 г. (в возрасте 10 лет). В дебюте заболевания отметили гликемию около 17 ммоль/л, наличие кетоновых тел в моче; сразу назначена инсулинотерапия (схему и дозы не помнит). В течение последних трех лет получал аналоги инсулина длительного и ультракороткого действия в режиме многократных инъекций, на момент госпитализации инсулинотерапия по схеме: Лантус 45 Ед в 22:00 и Новорапид по 6–10 Ед перед основными приемами пищи. На фоне терапии гликемия 9–16 ммоль/л в течение суток. Отмечались эпизоды гипогликемии (минимальный уровень гликемии 2,9 ммоль/л) днем до 2 раз в неделю на фоне физической нагрузки (ходьба в течение 30–40 минут), сопровождающиеся типичными клиническими признаками. При обследовании в 2009 г. признаков диабетической ретинопатии, полинейропатии и нефропатии не выявлено. Пациент госпитализирован в кардиологическое отделение ЭНЦ для скрининга осложнений СД, определения функционального резерва сердечно-сосудистой системы, коррекции терапии.

При осмотре: рост – 179 см, вес – 95 кг, ИМТ = 29,7 кг/м2. Состояние удовлетворительное. Телосложение гиперстеничес­кое, подкожная жировая клетчатка развита избыточно, распределена равномерно. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, умеренно влажные. При аускультации в легких везикулярное дыхание, проводится во все отделы, хрипов нет. ЧДД – 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумов нет. Пульс = ЧСС = 78 уд. в минуту, АД = 125/70 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах, печень не выступает из-под края реберной дуги. Симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. Периферических отеков нет. Щитовидная железа: в размерах не увеличена, мягко-эластичной консистенции, безболезненная, клинически – эутиреоз.

Данные лабораторных методов исследования

Уровень гликемии в течение суток колебался в среднем от 9 до 14 ммоль/л, эпизодов гипогликемии не было.

Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) – 9,6%, что свидетельствовало о декомпенсации углеводного обмена.

В биохимическом анализе – дислипидемия: холестерин общий – 3,9 ммоль/л, ЛПНП – 2,6 ммоль/л, ЛПВП – 1,0 ммоль/л, триглицериды – 0,7 ммоль/л. Уровень креатинина – 68 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле MDRD – 140 мл/мин/1,73м2, уровень мочевины, мочевой кислоты, калия, натрия, печеночных трансаминаз не выходил за пределы референсных значений (мочевая кислота – 250,8 мкмоль/л, мочевина – 6,2 ммоль/л, калий – 4,7 ммоль/л, натрий – 140,0 ммоль/л, АСТ – 18,2 Ед/л, АЛТ – 12,4 Ед/л).

Показатели системы гемостаза по данным коагулограммы соответствовали нормокоагуляции: протромбиновое время – 11,3 сек, протромбин (по Квику) – 101%, МНО – 0,982, фибриноген – 3,8 г/л, АЧТВ – 29 сек, тромбиновое время – 16,1 сек.

В клиническом анализе крови патологии не выявлено: лейкоциты – 4,1х109/л, эритроциты – 4,9х1012/л, гемоглобин – 144 г/л, гематокрит – 44,4%, тромбоциты – 186х109/л, СОЭ – 9 мм/час.

В общем анализе мочи выявлена глюкозурия до 56 ммоль/л и кетонурия до 2 мкмоль/л.

При проведении теста на микроальбуминурию экскреция альбумина с мочой составила 10,6 мг/л, альбумин/креатинин – 0,57 мг/ммоль, что не выходило за рамки нормальных значений.

Данные инструментальных методов исследования

Больному было проведено эхокардиографическое исследование сердца. Камеры сердца не расширены (ЛП – 36х37х50 мм, ПП – 37х46 мм); КДР ПЖ (25 мм) и КДР ЛЖ (47 мм) соответствуют норме; аорта не изменена (диаметр восходящего отдела аорты – 30 мм, диаметр кольца аортального клапана – 26 мм, раскрытие створок аортального клапана – 21 мм); выявлена умеренная гипертрофия миокарда (ЗСЛЖ – 11,0 мм, МЖП – 11,0 мм); пролабирование передней створки митрального клапана до 4 мм; зон асинергии миокарда ЛЖ не выявлено; систолическая функция в норме (ФВ – 60%). В режиме допплер-ЭхоКГ регистрировалась регургитация: митральная 1 ст. (максимальная скорость 2,2 м/сек), трикуспидальная 1 ст. (максимальная скорость 2,5 м/сек) и легочная 1 ст. Максимальная скорость трансаортального потока до 1,54 м/сек. Нижняя полая вена не расширена, спадается на вдохе на 50%. Перикард без особенностей. Увеличение относительной толщины стенок миокарда (ОТС – 0,47) на фоне нормального индекса массы миокарда левого желудочка (ИММ ЛЖ – 108,7 г/м2) свидетельствовало о наличии у пациента концентрического ремоделирования миокарда ЛЖ сердца.

Диастолическая функция миокарда оценивалась комплекс­но с использованием импульсно-волновой и тканевой допплер-ЭхоКГ. При этом определяли отношение максимальной скорости кровотока в период раннего наполнения ЛЖ к максимальной скорости кровотока в период позднего наполнения ЛЖ (Е/А – 0,64 усл. ед., критерий нормы Е/А = 1,1–1,5 усл. ед.), время замедления пика раннего наполнения ЛЖ (DT – 29 мсек), рассчитывалось отношение скорости трансмитрального кровотока в фазу раннего наполнения ЛЖ к скорости движения медиальной части митрального кольца (Е/Еа – 8,3 усл. ед., верхняя граница нормы Е/Еа = 8 усл. ед.). Кроме того, регис­трировали время изоволюметрического расслабления ЛЖ (IVRT – 103 мсек), которое рассчитывали как временной интервал от окончания периода изгнания до начала фазы раннего наполнения ЛЖ. На основе полученных данных у пациента выявлено нарушение диастолической функции ЛЖ по ригидному типу.

При проведении суточного мониторирования АД регистрировалась мягкая систолическая гипертензия в дневные часы (среднее АД в дневные часы 129,3/72,5 мм рт. ст., но в 50% измерений систолическое АД превышало 135 мм рт. ст.), была повышена вариабельность АД в дневные часы (СО – 18% при норме менее 15%). Суточный индекс САД – 13,4% («dipper»), суточный индекс ДАД – 6,1холтеровского мониторирования ЭКГ на фоне синусового ритма со средней ЧСС 94 в минуту (минимальная ЧСС – 53 в минуту, максимальная ЧСС — 179 в минуту) в ночные часы отмечалась миграция водителя ритма по предсердиям с эпизодами сино-атриальной блокады 2-й степени. Пауз ритма не регистрировалось. Зарегистрировано 16 одиночных наджелудочковых экстрасистол. Желудочковые нарушения ритма не регистрировались. Ишемической динамики конечной части желудочкового комплекса не выявлено. Нагрузочный тест не проводился.

Консультации специалистов

Пациент консультирован специалистом отделения диабетической стопы: нарушения чувствительности на стопах не выявлено (вибрационная чувствительность – 7 баллов на левой стопе и 7 баллов на правой стопе), трофических изменений нет, кровоток по артериям стоп магистральный.

При осмотре окулиста: VOD=1,0; VOS=1,0. ОU – спокойный, среды прозрачны. Передний и средний отрезок без патологии. На глазном дне ДЗН – бледно-розовый, границы четкие. Ход и контур сосудов не изменены, соотношение калибра артериол и венул сетчатки равно 2:3. Макула без особенностей.

Таким образом, при проведении скрининга на предмет осложнений СД признаков диабетической полинейропатии, ретинопатии и нефропатии не выявлено. По данным кардио­логического обследования, у больного выявлены признаки концентрического ремоделирования миокарда ЛЖ, нарушение диастолической функции ЛЖ по ригидному типу, что является характерным для диабетической кардиопатии.

По результатам обследования больному был выставлен диаг­ноз: СД1, средне-тяжелого течения в стадии декомпенсации. Диабетическая кардиомиопатия. Эпизоды миграции водителя ритма по предсердиям. Преходящая сино-атриальная блокада 2-й степени. Артериальная гипертензия I, риск 4. ХСН 0.

В связи с декомпенсацией углеводного обмена проводилась коррекция инсулинотерапии: увеличена доза инсулина Лантус до 48 Ед на ночь, доза инсулина Новорапид составила 6–8 Ед перед основными приемами пищи; пациенту были даны рекомендации по питанию, проводились беседы о принципах коррекции инсулинотерапии. На этом фоне отмечалось снижение гликемии до 7–9 ммоль/л в течение дня, ночью уровень гликемии составил в среднем 9–10 ммоль/л, в связи с чем предполагалось увеличить дозу инсулина длительного действия, эпизодов гипогликемии выявлено не было.

Учитывая наличие артериальной гипертензии и диа­сто­ли­чес­кой дисфункции, больному был назначен препарат из группы иАПФ – Престариум (периндоприл) в дозе 2,5 мг н/н.

Ночью после приема первой дозы препарата при плановом контроле гликемии, вне связи с физической нагрузкой, отмечалось выраженное снижение уровня глюкозы крови до 2,7 ммоль/л (перед сном гликемия 9,1 ммоль/л). Учитывая отсутствие типичных признаков, эпизод был расценен как бессимптомная гипогликемия, купирован приемом 2 ХЕ, утром натощак сохранялся достаточно низкий уровень гликемии (3,9 ммоль/л). Данный эпизод отмечался на фоне фиксированной дозы Лантуса (48 Ед). На ЭКГ признаков острой ишемии миокарда и нарушения ритма не было, уровень тропонина  – в норме (0,014 нг/мл).

В связи с эпизодом ночной гипогликемии доза Лантуса была снижена до 45 Ед, доза периндоприла осталась прежней. В последующие дни на фоне стандартного режима физической нагрузки гликемия в течение суток колебалась в диапазоне 5–8 ммоль/л, в ночные часы 4,5–5 ммоль/л.

Таким образом, назначение иАПФ сопровождалось снижением уровня гликемии и повышением риска развития гипогликемии.

Обсуждение

иАПФ в настоящее время широко используются в клинической практике, в частности при СД1 для профилактики и лечения диабетической нефропатии, коррекции АД и диастолической дисфункции [4, 5, 6]. В рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества по изучению диабета 2007 г. говорится об увеличении риска развития гипогликемии при назначении иАПФ больным СД, получающим сахароснижающую терапию [7]. Внимание к этой стороне действия иАПФ обусловлено тем, что, по данным ряда широкомасштабных исследований, доказано, что гипогликемия является независимым фактором риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [1, 2, 3].

В литературе обсуждаются следующие механизмы, благодаря которым блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) может влиять на чувствительность тканей к инсулину.

В физиологических условиях инсулин, связываясь со своим мембранным рецептором, стимулирует фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора-1 (СИР-1). Под влиянием СИР-1 происходит активация фосфотидил-инозитол-3 киназы (ФИ-3 киназа), которая стимулирует транслокацию ГЛЮТ-4 в плазматическую мембрану клетки из внутриклеточных везикул. В результате происходит транспорт глюкозы в клетку (рис. 1) [8].

Сигнальные пути инсулина, ангиотензина II, брадикинина и оксида азота тесно взаимосвязаны.

Ангиотензин II (AII) в высоких концентрациях стимулирует избыточное фосфорилирование сериновых остатков на молекуле СИР-1. Пересыщенный фосфатными остатками субстрат инсулиновых рецепторов уже не в состоянии активировать фосфатидил-инозитол-3-киназу. Фермент остается в неактивном или в малоактивном состоянии, тем самым блокируя пострецепторную передачу сигнала от инсулина на уровне клеток [8, 9].

Таким образом, ингибиторы АПФ, блокируя эффекты ангиотензина II, улучшают передачу внутриклеточного сигнала инсулина, повышая при этом активность гексокиназного пути утилизации глюкозы.

Кроме того, увеличение концентрации брадикинина, обус­ловленное иАПФ, также приводит к активации инсулин-рецепторного сигнала, увеличению синтеза NO и повышению активности транспортера глюкозы GLUT-4 [8, 9].

АII ускоряет дифференцировку преадипоцитов в зрелые адипоциты посредством стимуляции продукции простациклина адипоцитами. Известно, что зрелые «крупные» адипоциты в больших количествах синтезируют провоспалительные цитокины (ИЛ-6, ФНО-α) и характеризуются снижением синтеза липопротеинлипазы и адипонектина, что приводит к повышению резистентности тканей к инсулину [10]. Кроме того, активность липопротеинлипазы в скелетных мышцах снижается с возрастом примерно на 50%, в мышечных волокнах II типа, которые преобладают у больных артериальной гипертонией, активность липопротеинлипазы ниже на 80% по сравнению с волокнами I типа и примерно на 95% ниже в мышцах физически неактивных лиц [11].

Блокада АII сопровождается образованием более чувствительных к инсулину «малых» адипоцитов, способных продуцировать значительные количества адипонектина. Адипонектин способствует улучшению чувствительности тканей к инсулину за счет стимуляции фосфорилирования тирозиновых остатков на молекуле СИР-1 и повышения таким образом пострецепторной передачи инсулинового сигнала, а также за счет снижения поступления свободных жирных кислот в печень и увеличения их окисления, что приводит к подавлению глюконеогенеза и синтеза липопротеидов очень низкой плотности [12, 13, 14].

Заключение

У больных СД без выраженных клинических признаков нарушения систолической функции сердца, артериальная гипертония и диастолическая дисфункция ЛЖ являются факторами риска развития и прогрессирования микро- и макрососудис­тых осложнений диабета и требуют обязательной медикаментозной коррекции. Назначение препаратов из группы иАПФ улучшает чувствительность тканей к инсулину и тем самым может вызывать или усугублять гипогликемию. Установленная взаимосвязь между гипогликемией и неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями определяет необходимость более тщательного мониторирования гликемии в начальный период лечения иАПФ больных СД, получающих сахароснижающую терапию.

Andrey Alexeevich Aleksandrov

Endocrinology Research Centre, Moscow

Email: endocar@mail.ru

Svetlana Semenovna Kukharenko

Endocrinology Research Centre, Moscow

Maria Nikolaevna Kulieva

Endocrinology Research Centre, Moscow

Olesya Mikhailovna Shatskaya

Endocrinology Research Centre, Moscow

Olga Alexandrovna Shatskaya

Endocrinology Research Centre, Moscow

Irina Ivanovna Mart'yanova

Endocrinology Research Centre, Moscow

Elena Nikolaevna Drozdova

Endocrinology Research Centre, Moscow

Alexandra Leonidovna Kudryashova

Endocrinology Research Centre, Moscow

  1. Desouza C., Bolli G., Fonseca V. Hypoglycemia, Diabetes, and Cardiovascular Events // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 1389-1394.
  2. Graveling A., Frier B. Review: Does hypoglycaemia cause cardiovascular events? // The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. - 2010. - Vol. 10. - Р. 5-13.
  3. Yakubovich N.,Gerstein H. Serious Cardiovascular Outcomes in Diabetes: The Role of Hypoglycemia // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - Р. 342-348.
  4. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная ги- пертензия. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 344 с.
  5. Gross J., Azevedo M., Silveiro S., Henrique C., Caramori M., Zelmanovitz T. Diabetic Nephropathy: Diagnosis, Prevention, and Treatment // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. - P. 164-176.
  6. Voulgari C., Papadogiannis D., Tentolouris N. Diabetic cardiomyopathy: from the pathophysiology of the cardiac myocytes to current diagnosis and management strategies // Vascular Health and Risk Management. - 2010. - Vol. 6. - P. 883-903.
  7. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) European Heart Journal Supplements. - 2007. - Vol. 9. - P. 3-74.
  8. McGuire D., Winterfield J., Rytlewski J. and Ferrannini E. Blocking the renin-angiotensin-aldosterone system to prevent diabetes mellitus // Diabetes and Vascular Disease Research. - 2008. - Vol. 5. - P. 59-66.
  9. Marre M. and Leye A. Effects of perindopril in hypertensive patients with or without type 2 diabetes mellitus, and with altered insulin sensitivity // Diabetes and Vascular Disease Research. - 2007. - Vol. 4. - P. 163-173.
  10. Otto T. and Lane M. Adipose development: from stem cell to adipocyte // Crit. Rev. Biochem Mol Biol. - 2005. - Vol. 4. - P. 229-242.
  11. Stump C., Hamilton M. and Sowers J. Effect of Antihypertensive Agents on the Development of Type 2 Diabetes Mellitus // Mayo Clinic Proceedings. - 2006. - Vol. 6. - P. 796-806.
  12. Engeli S., Schling P., Gorzelniak K., Boschmann M., Janke J., Ailhaud G., Teboul M., Massiera F. and Sharmaet A. The adipose-tissue reninangiotensin- aldosterone system: role in the metabolic syndrome? // Int. J. Biochem Cell Biol. - 2003. - Vol. 6. - P. 807-825.
  13. Goossens G., Blaak E., van Baak M. Possible involvement of the adipose tissue renin-angiotensin system in the pathophysiology of obesity and obesity-related disordes // Obes. Rev. - 2003. - Vol. 4. - P. 43-55.
  14. Rasouli N. and Kern P. Adipocytokines and the Metabolic Complications of Obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 64-73.

Views

Abstract - 936

PDF (Russian) - 687

PlumX


Copyright (c) 2011 Aleksandrov A.A., Kukharenko S.S., Kulieva M.N., Shatskaya O.M., Shatskaya O.A., Mart'yanova I.I., Drozdova E.N., Kudryashova A.L.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.