Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Effektivnost' kollagensoderzhashchikh povyazok v kompleksnoy terapii khronicheskikh ranevykh defektov u bol'nykh sakharnym diabetom

Cover Page

Abstract


Цель. Оценить эффективность коллагенсодержащих повязок в комплексной терапии хронических раневых дефектову больных сахарным диабетом. Материалы и методы. Обследовано 20 пациентов с СД 1 и 2 типа.
Основную группу составили 10 пациентов с нейропатической формой синдрома диабетической стопы (СДС) и длительно незаживающими раневыми дефектами плантарной поверхности, в комплексную терапию которых был включен Промогран. В контрольную группу вошли 10 больных с аналогичными осложнениями, лечение которых проводили по стандартной методике (контроль СД, разгрузка конечности, антибактериальная терапия, местное лечение раневого дефекта с использованием атравматичных повязок). В качестве контрольных показателей оценивали скорость заживления раны, уровень ММП-2, ММП-9 и коллагенолитической активности (КА) биоптатов тканей раневых дефектов и сыворотки крови. Пациентам основной группы Промогран накладывали на раневые дефекты с первого дня терапии. Результаты. Отмечено, что на фоне лечения Промограном произошло достоверное уменьшение площади раневых дефектов у пациентов основной группы (р<0,001). У лиц контрольной группы на фоне стандартной терапии площадь дефектов также сократилась, но это изменение не было достоверным. Заключение. коллагенсодержащие повязки могут эффективно использоваться в комплексной терапии пациентов с нейропатической формой синдрома диабетической стопы. Эффект Промограна основан на его способности снижать активность раневых протеолитических ферментов, препятствуя тем самым лизису белковых структур, в первую очередь коллагена.

Трофическая язва – часто встречающееся и специфичное для диабета поражение, регистрирующееся, по мнению различных авторов, у 4–15% пациентов [1]. Ее определяют как эрозию кожи, распространяющуюся не только на эпидермис и дерму, но и проникающую в более глубоко расположенные ткани и характеризующуюся замедленной эпителизацией [2].
Для того чтобы выбрать адекватную тактику лечения трофических язв у больных сахарным диабетом (СД) необходимо правильно оценить особенности течения раневого процесса в данной группе пациентов.
Хронические или незаживающие раны (трофические язвы) характеризуются дефектным ремоделированием экстрацеллюлярного матрикса, нарушением реэпителизации и длительной воспалительной фазой. Гиперпролиферация эпидермиса в краях раны препятствует нормальной миграции клеток по поверхности раневого ложа, вероятно вследствие ингибирования апоптоза в клеточной популяции фибробластов и кератиноцитов [3]. Более высокая концентрация матриксных металлопротеиназ (ММП) в хронической раневой жидкости вызывает постоянный оборот ткани, ведя к расщеплению или распаду межклеточного вещества, необходимого для реэпителизации и, следовательно, невозможности закрытия раны. Кроме того, протеазы могут разрушать факторы роста и цитокины, необходимые для заживления [4].
ММП относятся к семейству Zn-зависимых эндопептидаз, которые обеспечивают деградацию белковых компонентов межклеточного матрикса и базал­ь­ных мембран. На основании данных о первичной структуре, субстратной специфичности и клеточной локализации эти ферменты делят на 4 основных подсемейства: коллагеназы, желатиназы, стромелизины, мембраносвязанные ММП. К подсемейству желатиназ относят желатиназу А (ММП-2) и желатиназу В (ММП-9). Они способны расщеплять коллаген IV и V типов, эластин, входящий в состав базальных мембран, и денатурированный коллаген, что дает ММП-2 и ММП-9 способность участвовать в деградации фибриллярных коллагенов совместно с коллагеназами [5]. Желатиназы также способны гидролизовать коллагены других типов и ряд белков соединительно-тканного матрикса [6].
Большинство данных о свойствах ММП получены либо в условиях эксперимента, либо с использованием рекомбинантных ферментов и их ингибиторов [7, 8, 9]. Результатов клинических исследований роли ММП в процессе заживления хронических ран крайне мало, что определяется не в последнюю очередь трудностями в получении материала для изучения. В то же время подобные сведения были бы необычайно важны, так как они могут помочь в оценке репаративных процессов и в прогнозировании эпителизации дефектов.
Проблема местного лечения раневых дефектов широко обсуждается различными специалистами, работающими в этой области. Ежегодно появляются новые средства закрытия ран, воздействующие на различные патогенетические механизмы раневого процесса. Одним из современных препаратов для местного лечения трофических язв является Промогран (Johnson &amdiv; Johnson, США). В состав повязки входит специально обработанный бычий коллаген и окисленная восстановленная целлюлоза. Механизм действия повязки основан на способности входящего в ее состав бычьего коллагена конкурировать с собственным коллагеном раны во взаимодействии с протеолитическими ферментами. В частности, на экспериментальных моделях была показана способность компонентов Промограна связывать ММП в растворе [10]. Инкубация Промограна с экссудатом трофических язв больных диабетом дала аналогичный результат. Механизм этой реакции пока до конца не изучен, предполагается, что имеет место нековалентное взаимодействие.
В основном эффекты Промограна изучали на экссудатах раневых дефектов различного генеза [10]. В рамках данной работы была проанализирована эффективность использования Промограна в лечении больных с нейропатической формой синдрома диабетической стопы, влияние препарата на активность ММП непосредственно в тканях раневого дефекта и сыворотке крови.

Объект и методы исследования

Обследовано 20 пациентов с СД 1 и 2 типа. Основную группу составили 10 пациентов с нейропатической формой синдрома диабетической стопы (СДС) и длительно незаживающими раневыми дефектами плантарной поверхности, в комплексную терапию которых был включен Промогран. В контрольную группу вошли 10 больных с аналогичными осложнениями, лечение которых проводили по стандартной методике (контроль СД, разгрузка конечности, антибактериальная терапия, местное лечение раневого дефекта с использованием атравматичных повязок).
В качестве контрольных показателей оценивали скорость заживления раны, уровень ММП-2, ММП-9 и коллагенолитической активности (КА) биоптатов тканей раневых дефектов и сыворотки крови. Материал брали при первом визите пациента и через 3 нед лечения. КА в гомогенатах ткани и сыворотке крови определяли фотометрическим методом. Количество общей ММП-2 и ММП-9 определяли иммуноферментным методом наборами фирмы «R&amdiv;D Systems» (США) согласно инструкциям производителя.
Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Как видно из приведенных данных, группы были сопоставимы по полу, возрасту, стажу заболевания и компенсации СД, длительности течения раневого процесса. Все включенные в исследование пациенты имели выраженные микрососудистые осложнения.
Клиническая форма СДС была верифицирована на основании результатов исследования периферической иннервации (определение тактильной, температурной, вибрационной чувствительности) и оценки состояния магистрального кровотока по артериям голени и стопы методом ультразвуковой допплерографии и допплерометрии.
При оценке глубины и площади раневых дефектов были получены результаты, приведенные в табл. 2.
Раневые дефекты всех обследованных имели типичную для нейропатической формы СДС локализацию, глубина их не превышала III ст. по классификации Wagner.
Пациентам основной группы Промогран накладывали на раневые дефекты с первого дня терапии. Перед наложением новой повязки дефект очищали от некротических масс и экссудата с помощью хирургического инструмента и промывали физиологическим раствором при температуре 37°С. Вторичной повязкой служила стерильная марлевая салфетка. Смену повязки проводили 1 раз в два дня.
Пациентам контрольной группы обработку раневых дефектов проводили по аналогичной методике. На рану накладывали нейтральную атравматическую повязку, а поверх нее – стерильную марлевую салфетку. Разгрузку пораженной зоны у пациентов обеих групп достигали с помощью индивидуальной разгрузочной повязки (Total Contact Cast). Измерение параметров раневого дефекта проводили 1 раз в неделю.

Результаты и обсуждение

Анализ результатов исследования КА, ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови и клеточном гомогенате, полученных у пациентов основной и контрольной групп до начала лечения, обнаружил их сопоставимость, что представлено в табл. 3.
Контрольное исследование состояния ран и биохимических параметров течения хронического раневого процесса было проведено спустя 3 нед от начала лечения.
Динамика площади и глубины дефектов представлена в табл. 4.
Отмечено, что на фоне лечения Промограном произошло достоверное уменьшение площади раневых дефектов у пациентов основной группы (р<0,001). У лиц контрольной группы на фоне стандартной терапии площадь дефектов также сократилась, но это изменение не было достоверным. Внешний вид раневых дефектов до и после лечения представлен на рис. 1–3.
Исследование контролируемых пара­метров через 3 нед лечения показало достоверное снижение КА и ММП-2 в сыворотке крови больных основной группы (р<0,05), а также достоверное снижение ММП-2 в клеточном гомогенате больных основной группы (р<0,05) (табл. 5).
Динамика показателей КА, ММП-2 и ММП-9 в клеточном гомогенате и сыворотке крови пациентов, получавших терапию Промограном, представлена на рис. 4–6.
Изменение показателей КА в клеточных гомогенатах было более выраженным в группе больных, получавших лечение Промограном, но в обеих группах оно не было достоверным.
Изучение матриксных металлопротеиназ началось около десятилетия назад и на первых этапах проводилось на экспериментальных моделях и клеточных культурах [11, 12]. Было доказано, что ММП проявляют свою активность на всех стадиях раневого процесса, начиная от экссудации и заканчивая формированием рубцовой ткани [13]. Протеазы участвуют во всех процессах, поддерживая баланс между синтезом и деградацией белковых структур, нарушение которого ведет к хронизации раневого процесса [8, 14]. Повышение протеолитической активности ведет к генерализации тканевой деструкции и хронизации раневого процесса. Эта гипотеза подтверждается результатами исследований [15], которые продемонстрировали, что повышение уровней протеиназ, особенно ММП, характерно для хронических ран (трофических язв) любого генеза, в том числе и при синдроме диабетической стопы. В то же время нет четких данных об особенностях динамики отдельных представителей семейства протеаз в ходе репаративного процесса.
Результаты, полученные у пациентов обеих групп до начала лечения продемонстрировали высокий уровень КА, ММП-2 и ММП-9 как в сыворотке крови, так и в клеточном гомогенате. Исследование, проведенное через 3 нед терапии, выявило достоверно более выраженное снижение коллагенолитической активности в материале пациентов основной группы по сравнению с контрольной. Особенно значительные изменения зарегистрированы в уровне ММП-2 как в сыворотке крови, так и в клеточном гомогенате. Это подтвердило имеющиеся в литературе данные об эффективности использования Промограна у больных с трофическими язвами нижних конеч­ностей. Была выявлена прямая корреляционная зависимость изменений активности ферментов в крови и тканях раны (r=0,7), что дает возможность использовать сыворотку крови для оценки течения раневого процесса.
Таким образом, проведенное исследование показало, что коллагенсодержащие повязки могут эффективно использоваться в комплексной терапии пациентов с нейропатической формой синдрома диабетической стопы. Эффект Промограна основан на его способности снижать активность раневых протеолитических ферментов, препятствуя тем самым лизису белковых структур, в первую очередь коллагена. Применение данного средства закрытия раны позволяет значительно сократить сроки заживления трофических язв стоп у больных этой группы, что ведет к значительному снижению затрат на госпитальном этапе лечения.

Galina Yur'evna Strakhova

Endocrinology Research Centre, Moscow

Margarita Ivanovna Arbuzova

Endocrinology Research Centre, Moscow

Alla Yur'evna Tokmakova

Endocrinology Research Centre, Moscow

  1. Ross R.T. How to examine the nervous system, 3-th ed. Stamford: CT, Appleton&Lange. - 1999. - 64 p.
  2. Reiber G.E. Epidemiology of foot ulcers and amputations in the diabetic foot. / In: Levin and O`Neal`s The Diabetic Foot (6-th ed.). Mosby. - 2001. - p.13-32.
  3. Fedele D., Comi G., Coscelli C., Cuccinota D. et al. Italian diabetic neuropathy Commetec. A multicentre study on the prevalence of diabetic neuropathy in Italy. // Diabetes Care. - 1997. - v. 620. - p. 836-843
  4. Sytze Van Dam P., Sweder Van Asbeck B., Willem Erkelens D. et al. The role of oxidative stress in neuropathy and other diabetic complications. // DiabetesMetabolism Reviews. - 1995. - v. 11, №3. - p. 181-192.
  5. Gillard J., Reed M.W.R., Buttle D., Cross S.S. et al. Matrix metalloproteinase activity and immunuhistichemical profile of matrix metalloproteinase- 2 and -9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 during human dermal wound healing.// Wound Rep Reg. - 2004. - v. 12, №3. - p. 295-304.
  6. Baker E.A., Leaper D.J. Profiles of matrix metalloproteinase and their tissue inhibitors in intraperitoneal drainage fluid: relationship to healing. // Wound Rep Reg. - 2003. - v. 11, №4. - p. 268-274.
  7. Murphy G. Matrix metalloproteinase and their inhibitors. // Acta Orthop Scand Suppl. - 1995. - v. 266. - p. 55-60.
  8. Singer A.J., Clark R.A. Mechanisms of disease: cutaneous wound healing. // N Eng J Med. - 1999. - v. 341. - p. 738-746.
  9. Soo C., Shaw W., Zhang X., Longaker M.T. et al. Differential expression of matrix metalloproteinases and tissue-derived inhibitors in cutateous wound repair.// Plast Reconstr Surg. - 2000. - v. 105. - p. 638-647
  10. Cullen B., Smith R., Macculloch E., Silcock D., Morrison L. Mechanism of action of PROMOGRAN, a protease modulating matrix, for the treatment of diabetic foot ulcers. // Wound Rep Reg. - 2002. - v. 10, № 1. - p. 16-25.
  11. Schultz G.S., Sibbald R.G., Falanga V., Ayello E.A. et al. Wound bed preparation: a systemic approach to wound management. Wound Rep Reg. - 2003. - v. 11, suppl 2. - 1s-28s.
  12. Arkell J., Jackson C.J. Constitutive secretion of MMP-9 by early-passage cultured human endotelial cells. // Cell Biochem Funct. - 2003. - v. 21, №4. - p. 381-386.
  13. Clark R.A.F. Wound repair: overview and general considerations. / In: Clark R.A.F., editor. The molecular biology of wound repair (2-nd ed.). New York: Plenum Press. - 1996. - p. 3-51.
  14. Barrick B., Campbell E.J., Owen C.A. Leukocyte proteinases in wound healing: roles in physiologic and pathologic processes. //Wound Rep Reg. - 1999. - v. 7. - p. 410-422.
  15. Bullen E.C., Longaker M.T., Updike D.L., Benton R. Et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 is decreased and activated gelatinases are increased in chronic wounds. //J Invest Dermatol. - 1995. - v. 104. - p. 236-240.

Views

Abstract - 1152

PDF (Russian) - 342

PlumX


Copyright (c) 2007 Strakhova G.Y., Arbuzova M.I., Tokmakova A.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.