Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Disfunktsiya endoteliya i narusheniya trombotsitarno-koagulyatsionnogo gemostaza v razvitii diabeticheskoy nefropatii pri sakharnom diabete 2 tipa

Cover Page

Abstract


Цель. Изучить функциональное состояние эндотелия и коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза у больных с впервые выявленным СД 2 типа. Материалы и методы. Для исследования было сформировано 3 группы пациентов (сопоставимых по возрасту, полу, степени ожирения и АГ): 1) больные с впервые выявленным СД 2 типа с ДН на стадии МАУ (33 человека), 2) с впервые выявленным СД 2 типа без ДН (28 человек), 3) группа контроля ? лица без нарушения углеводного обмена (34 человека) с ожирением и АГ I-II
степени. Определялся гликированный гемоглобин, МАУ. Производилась оценка тромбоцитарного звена гемостаза. Определяли число тромбоцитов и уровень фибриногена; фактор Виллебранда (ФВ), протромбиновое отношение (ПО) и время рекальцификации. Функцию эндотелия оценивали на плечевой артерии (ПА). Результаты. У больных СД 2 и ДН на стадии МАУ дисфункция эндотелия оказалась более выраженной. Концентрация HbA1c в группе с ДН была на 0,6% выше, чем в группе с СД 2 без МАУ. Выделение белка с мочой у пациентов с ДН была на 90,9% (в 11 раз) выше, чем у больных с СД без ДН У больных СД выявлена отрицательная корреляция между уровнем метаболитов NO в плазме и МАУ. Выводы. У больных с впервые выявленным СД 2 ответ ПА на РГ при наличии ДН на стадии МАУ меньше, чем у больных без ДН. СД 2 характеризуется изменениями тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза, что проявляется повышением количества тромбоцитов с увеличением их спонтанной агрегации. Тромбоцитарно-коагуляционные измененияя наиболее выражены у больных СД 2 с ДН на стадии МАУ. Уровень метаболитов NO у больных с ожирением и АГ без СД 2 типа выше, чем при СД 2. Это может указывать на снижение выработки эндотелием NO при хронической гипергликемии.

Почти в половине случаев сахарный диабет (СД) обнаруживается только после развившихся осложнений; нефропатия определяется у 25% вновь выявленных больных, и это осложнение манифестирует в виде стойкой микроальбуминурии (МАУ) [1,2]. В России, по данным Государственного регистра больных сахарным диабетом 1999–2000 гг., распространенность диабетической нефропатии (ДН) в среднем составляет при СД 1 типа 19%, при СД 2 типа – 8%, что ниже мировых значений в 2 и 5 раз соответственно. В Москве и Московской области (по данным регистра за 2005 г.) распространенность ДН наиболее приближена к данным мировой статистики и составляет при СД 1 типа 33%, при СД 2 типа – 25%. По данным регистра по г. Тюмени, распространенность ДН – 23,3%; у больных СД 1 типа – 32,5%, СД 2 типа – 22% (данные на 2005 г.). Однако при активном скрининге истинная распространенность ДН в России превышает зарегистрированную в 2–8 раз.
Известно, что в развитии микроангиопатий при СД играет роль снижение выработки оксида азота (NO) и нарушение функционального состояния эндотелия, а также изменение тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза [3]. К эндотелийзависимым процессам относятся тонус и проницаемость сосудов, адгезия лейкоцитов и тромбоцитов, ангиогенез, тромбогенность и тромборезистентность. Эндотелиальную дисфункцию рассматривают как значимое звено в патогенезе атеросклероза, гипертонической болезни и СД [4].
NO обусловливает релаксацию мышц сосудов и, таким образом, обладает сосудорасширяющим действием [2]. В нормальных кровеносных сосудах эндотелий регулирует тонус гладкомышечных клеток, адгезию тромбоцитов и нейтрофилов посредством высвобождения медиаторов, из которых основными можно считать NO и эндотелин-1 (ЕТ-1), являющийся вазоконстриктором. При патологических изменениях в сосудах образование NO снижается, а ЕТ-1 возрастает, что может изменять реактивность сосудов и влиять на агрегатное состояние крови [5]. Снижение содержания NO в эндотелии может быть связано с нарушением экспрессии или транскрипции eNOS, снижением доступности запасов L-аргинина для eNOS и/или ускоренным метаболизмом NO (при повышенном образовании свободных радикалов). Причинами снижения активности eNOS могут быть гиперхолестеринемия и повышение уровня окисленных ЛПНП [6,7].
Особый интерес представляет изучение функционального состояния эндотелия и коагуляционно-тромбоцитарного гемостаза у больных с впервые выявленным СД 2 типа.

Объект и методы исследования

Для исследования было сформировано 3 группы пациентов (сопоставимых по возрасту, полу, степени ожирения и АГ): 1) больные с впервые выявленным СД 2 типа с ДН на стадии МАУ (33 человека), 2) с впервые выявленным СД 2 типа без ДН (28 человек), 3) группа контроля – лица без нарушения углеводного обмена (34 человека) с ожирением (ИМТ – 31,24±4 кг/м2) и АГ I-II степени по классификации ВОЗ (АД 139,3±11/89,33±9 мм рт.ст.). Женщин было 82%, мужчин – 18%. Средний возраст обследованных составил 50,96±11 лет.
Гликированный гемоглобин (HbA1с) и МАУ определяли на аппарате «Nycocard rider 2». Для оценки тромбоцитарного звена гемостаза использовали фотометрический метод, динамику изменений светопропускания плазмы оценивали на лазерном агрегометре «Биола». Определяли число тромбоцитов и уровень фибриногена; фактор Виллебранда (ФВ), протромбиновое отношение (ПО) и время рекальцификации измеряли на аппарате «Trombostat II». В качестве индуктора при определении ФВ использовали ристомицин (15 мг в 0,5 мл растворителя). Уровень метаболитов NO в плазме крови определяли по методу В.Б. Карпюка (2000), активность ксантиноксидазы (КСО) – по методу Дьячиной (1973).
Функцию эндотелия оценивали на плечевой артерии (ПА). Ответ на реактивную гиперемию (РГ) рассчитывали как разницу диаметров артерии на фоне реактивной гиперемии и исходного [1,3]. Пробы проводили с помощью ультразвукового аппарата ALOKA 1700 Dunа View II с линейным датчиком частотой 7,5 MГц. Нормальной реакцией ПА принято считать ее расширение на фоне РГ на 10% и более от исходного ее диаметра [2, 3].
При статистической обработке использовалась программа Biostat. Данные в тексте и таблицах приведены в виде M±m. Досто­верность различий оценивали с помощью непараметрического парного критерия Уилкоксона (Т) для связанных выборок и критерий Манна-Уитни (U) для несвязанных выборок в доверительном интервале более 95% при нормальном распределении вариационного ряда. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

У больных СД 2 с сохраненной функцией почек изменения диаметра ПА в пробе с РГ существенно не отличались от аналогичных показателей у лиц контрольной группы: 7,9 и 7,96% (div>0,05) соответственно. Следовательно, у лиц с АГ и ожирением уже имеются нарушения вазорегулирующей функции эндотелия, что, возможно, способствует появлению МАУ [8]. Некоторые авторы [9] полагают, что дисфункция эндотелия играет основную роль в патогенезе АГ, связанной с метаболическими нарушениями. У лиц с ожирением, причинами которого могут быть инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, наблюдается снижение реакции на вазодилатационное и усиление на вазоконстрикторное воздействие, что обусловлено снижением активности NO, уменьшением образования простациклина и увеличением продукции вазоконстрикторных веществ (ЕТ-1, тромбоксан А2, простагландин F2). Немаловажное значение в формировании дисфункции эндотелия может иметь характерное для таких больных усиление окислительного стресса. Таким образом, эндотелиальная функция является интегральным аспектом синдрома инсулинорезистентности и способствует ее усугублению, увеличению реактивности сосудов, формированию АГ, что ведет к кардиоваскулярным осложнениям. Показано, что артериальная гипертензия изменяет морфологию и функции эндотелия [3]. По сравнению с пациентами с нормальным АД в этих случаях развивается усиленное взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с клетками эндотелия, а окислительный стресс при повышенном АД уменьшает зависящую от эндотелия вазодилатацию. С возрастом эндотелиальный синтез NO уменьшается и усиливается реакция эндотелия на сосудосужающие факторы. У больных СД часто обнаруживается резкое ускорениеартериосклеротических изменений. Причиной этого может быть дисфункция эндотелия, вызванная хронически повышенным уровнем сахара в крови. В экспериментальных исследованиях было показано, что повышенная концентрация глюкозы приводит к парадоксальной вазоконстрикции [10]. Мы нашли, что содержание метаболитов NO в плазме у лиц с СД 2 без ДН было на 45,4% ниже, а уровень ФВ на 21,8% выше, чем в контроле. Остальные показатели гемостаза у пациентов с СД без ДН не отличались от аналогичных показателей в контроле (р>0,05) (табл. 1).
У больных СД 2 и ДН на стадии МАУ дисфункция эндотелия оказалась более выраженной: ответ ПА=6,92% (р<0,05). Уровень метаболитов NO в плазме крови у лиц с СД 2 с ДН на стадии МАУ был на 12,5% ниже, чем у пациентов с СД 2 без ДН, и на 45,4% ниже, чем в контроле. Концентрация HbA1c в группе с ДН была на 0,6% выше, чем в группе с СД 2 без МАУ. Выделение белка с мочой у пациентов с ДН была на 90,9% (в 11 раз) выше, чем у больных с СД без ДН. Уровень ФВ у больных СД 2 при наличии МАУ был на 8,8% выше, чем в группе без нефропатии, и на 39% выше, чем у лиц без СД.
Нарушения гемостаза при СД 2 проявляются тромбозом и ДВС-синдромом, что является следствием повышенной агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляции. У лиц с ДН по сравнению с контролем и больными без ДН были повышены уровень фибриногена, ПО, время рекальцификации, количество тромбоцитов и спонтанная агрегация (табл. 2,3).
Таким образом, при ДН установлено развитие эндотелиальной дисфункции, выражающейся не только в нарушении вазорегуляции, но и в нарушении фибринолитической и антикоагуляционной активности крови.
У больных СД выявлена отрицательная корреляция между уровнем метаболитов NO в плазме и МАУ (r=-0,51; р<0,05). Показатели поток-зависимой вазодилатации коррелировали с уровнем метаболитов NO (r=0,44; р<0,05). Ранее [1, 2] с помощью УЗИ было обнаружено снижение эндотелиальной регуляции тонуса периферических артерий у пациентов с АГ по сравнению со здоровыми людьми.

Выводы

1. У больных с впервые выявленным СД 2 ответ ПА на РГ при наличии ДН на стадии МАУ меньше, чем у больных без ДН.
2. СД 2 характеризуется изменениями тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза, что проявляется повышением количества тромбоцитов с увеличением их спонтанной агрегации.
3. Тромбоцитарно-коагуляционные измененияя наиболее выражены у больных СД 2 с ДН на стадии МАУ.
4. Уровень метаболитов NO у больных с ожирением и АГ без СД 2 типа выше, чем при СД 2. Это может указывать на снижение выработки эндотелием NO при хронической гипергликемии.
5. Установлена корреляционная связь между изменениями в системе гемостаза и нарушениями эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса.

V I Sizikov

ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава, Тюмень; Эндокринологический диспансер, Тюмень

Alsu Asatovna Nelaeva

ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава, Тюмень; Эндокринологический диспансер, Тюмень

Yu V Khasanova

ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава, Тюмень; Эндокринологический диспансер, Тюмень

I Yu Bykova

ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава, Тюмень; Эндокринологический диспансер, Тюмень

  1. Epstein M, Sowers JR: Diabetes mellitus and Hypertension 1992; 19:403-418.
  2. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса методы исследования и клиническое значение // Кардиология - 1998. - № 9. - С. 68-76.
  3. Mogensen CE, Hansen KW: Preventing and postpoing renal disease in insulin-depedent diabetes by glycemic and non-glycemic intervention.
  4. Иванова О.В., Рогоза А.Н., Балахонова Т.В. и др. Определение чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии как метод оценки состояния эндотелийзависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных артериальной гипертензией //Кардиология. - 1998. - № 3. - С. 37-41.
  5. Петрищев НН, Власов ТД. Физиология и патофизиология эндотелия. В: Петрищев НН, ред. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Изд-во СПбГМУ, СПб., 2003; 4-38 5. Robert MF, Rabelink TJ. Atherosclerosis and two faces of endothelial nitric oxide syntase. Circulation. 1998; 97: 108-112.
  6. Warner TD. Relationships between the endothelin and nitric oxide pathways, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 1999; 26: 247- 252. 7. Watts GF, Herrmann S, Dogra GK et al. Vascular function of peripheral circulation in patients with nephrosis. Kidney International. 2001; 60(1): 182-188.
  7. Luscher T.F. Endothelial dysfunction as a therapeutic target: the ENCORE trials // Europ. Heart J. - 2000. - Vol. 2, (Suppl. D). - P. 20-26. Contrib Nephrol 1990; 78:73-100.
  8. Stehouwer CDA, Fisher HRA, Kuijk AWR van, et al. Endothelial dysfunction precedes development of microalbuminuria in IDDM. Diabetes 1995:44:561-4.
  9. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. и др. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии. Consilium-medicum, Т. 06/N 9/2004, www.consiliummedicum. com
  10. Бэр Ф.М. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции. Журнал Топ Медицина, 2000, №3.

Views

Abstract - 654

PDF (Russian) - 488

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2007 Sizikov V.I., Nelaeva A.A., Khasanova Y.V., Bykova I.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies