Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Optimizatsiya terapii bol'nykh IBS v sochetanii s arterial'noy gipertoniey

Cover Page

Abstract


Цель исследования. Повысить эффективность терапии больных, страдающих ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией, путем включения в нефиксированные лекарственные комбинации ретардной формы триметазидина (предуктал МВ, Servier). Материалы и методы. Жители крупного индустриального центра Западной
Сибири в возрасте 56?65 лет ? 104 человека, в том числе: 52
мужчины, 52 женщины. У всех участников исследования диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС). Выбор лекарственных средств и их препаратов для настоящего исследования основывали на типичности,
эффективности и изученности. Результаты и их обсуждение. Существенные различия были выявлены после 24 недель
применения изучаемых комбинаций. У больных в группе 1
дальнейшее уменьшение частоты эпизодов болевой ишемии прекратилось. Динамика частоты сердечных сокращений (ЧСС) в
целом соответствовала фармакологическим эффектам
применяемых препаратов. результаты исследования
КЖ свидетельствуют о позитивном влиянии терапии предукталом МВ на психологическое состояние пациентов. Заключение. Предуктал МВ у пожилых больных ишемической
болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией
при длительном применении повышает клиническую
эффективность комбинированной терапии и улучшает
качество жизни.
2. Предуктал МВ следует использовать в качестве обязательного компонента комбинированной терапии пожилых больных стабильной стенокардией напряжения, сочетающейся с артериальной гипертонией.

В отечественных клинических исследованиях (КИ) кардиопротекторы до сих пор фигурируют редко. Во многом это объясняется тем, что монотерапия такими препаратами проблематична, так как для лечения больных с тяжелыми и жизнеугрожающими состояниями (к которым относятся ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь) в большинстве случаев используется комбинированная терапия препаратами различных групп в соответствии с клиническими стандартами [4]. Включение кардиопротекторов в традиционные терапевтические схемы так же имеет свои сложности, поскольку зачастую они назначаются в качестве пятого, шестого, седьмого препарата, что обычно расценивается как polipragmasia, причем эта коллизия характерна не только для России. Так, по информации J.L. Eastaugh, M.J. Calvert и N. Freemantle [5], результаты международного эпидемиологического обзора демонстрируют, что в Китае, Чешской Республике, Греции, Венгрии, Португалии, России и Словацкой Республике отсутствуют клинические стандарты использования многокомпонентных схем противоишемической терапии.
До последнего времени в этих схемах весьма неопределенной оставалась роль триметазидина, однако выполненные в последние годы исследования его эффективности (прежде всего антиишемической) позволили расширить область применения этого препарата. Так, результаты исследований A.P. Michaelides и соавт. (1997) и ETTIC (2002) продемонстрировали, что подключение к терапии β-адрено­блокаторами предуктала, как средства, обладающего цитопротективным действием, в большей степени повышает толерантность к физической нагрузке и улучшает самочувствие пациентов, чем добавление изосорбида динитрата [6, 7]. Способность предуктала МВ, как модулятора метаболизма миокарда, приводить к уменьшению количества эпизодов ишемии и улучшению качества жизни пациентов была подтверждена в отечественном исследовании ПАРАЛЛЕЛЬ (2007) [3].
Считается, что улучшение клинической эффективности терапии при включении в схему предуктала основывается на его способности в условиях ишемии селективно ингибировать митохондриальный фермент – длинноцепочечную 3-кетоацил КоА-тиолазу, что снижает активность окисления жирных кислот и приводит к восстановлению сопряжения между гликолизом и окислительным фосфорилированием. Появление лекарственной формы медленного высвобождения (Предуктал МВ), существенно повысило комплаентность пациентов, в первую очередь за счет уменьшения кратности приема до 2 раз в сутки. В результате у клиницистов появилась возможность изучения эффективности триметазидина в условиях комбинированной терапии. Это тем более интересно, что такие исследования наиболее приближаются к условиям реальной амбулаторной практики [1, 2, 8]. Настоящее КИ выполнено у пожилых больных с сочетанной кардиологической патологией, требующих постоянной и разнонаправленной лекарственной поддержки.
Цель исследования. Повысить эффективность терапии больных, страдающих ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией, путем включения в нефиксированные лекарственные комбинации ретардной формы триметазидина (предуктал МВ, Servier).

Материалы и методы

Жители крупного индустриального центра Западной Сибири в возрасте 56–65 лет – 104 человека, в том числе: 52 мужчины (средний возраст 58,9±5,5 года), 52 женщины (средний возраст 59,7±5,7 года). У всех участников исследования диагностирована ишемическая болезнь сердца (ИБС) в нозологической форме стабильной стенокардии напряжения (ССН), I–III функциональных классов (по WHO/ESC, 1982), в сочетании с артериальной гипертонией (АГ) стадии 3 (ВНОК, 2004), со степенью риска 4 (по WHO/ISH, 1999) с зарегистрированной длительностью АГ не менее 10 лет (средняя длительность 15,4±5,1 года). ИБС и АГ рас­сматривались как конкурирующие заболевания. В качестве ведущего осложнения регистрировалась хроническая сердечная недостаточность (ХСН) I–III стадии, 1–3 функционального класса (ФК) по NYHA. Участники исследования предоставили добровольное информированное согласие на участие в исследовании, соответствующие рекомендациям ВАК МОРФ «О порядке проведения биомедицинских исследований у человека» и декларировали приверженность к проводимой и предлагаемой схемам терапии (прием препаратов с регулярностью и в дозах соответст­вующих рекомендациям лечащего врача, отказ от самостоятельного прекращения приема препаратов).
В качестве препаратов базисной патогенетической терапии использовали: гидрофильный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) лизиноприл (диротон, Richter Gedeon R.T.), липофильный ИАПФ периндоприл в химической форме периндоприла третбутиламината (престариум, Servier), липофильный ИАПФ эналаприл в химической форме эналаприла малеата (ренитек, Merck Sharp & Dohme B.V.), хлорбензамидный диуретик (ХДУ) индапамид (арифон, Servier; индап, PRO MED. CS Praha), тиазидный диуретик (ТДУ) гидрохлортиазид (гипотиазид, Chinoin), блокатор кальциевых каналов (БКК) нифедипин в лекарственной форме медленного освобождения SR (кордипин-ретард, KRKA d.d.), селективный β1-адреноблокатор (ББ) метопролол в химической форме метопролола тартрата (эгилок, Egis Pharmaceuticals Ltd.); изосорбида-5-мононитрат (ИМН) в форме медленного освобождения CR (моночинкве ретард, Instituto Lusofarmaco d’Italia S.p.A.; оликард ретард, Solvay Pharmaceuticals GmbH). В качестве антиишемического препарата «по потребности» купирующего эпизоды болевой ишемии миокарда и/или их эквиваленты (одышку) применялся нитроглицерин в виде аэрозольной формы сублингвального применения (нитроминт, Egis Pharmaceuticals Ltd.). Препаратом исследования являлся триметазидин в химической форме триметазидина дигидрохлорида в лекарственной форме медленного освобождения MR (предуктал МВ, Servier).
Выбор лекарственных средств и их препаратов для настоящего исследования основывали на типичности, эффективности и изученности. Наблюдение за участниками исследования выполняли в условиях кардиологического стационара, с выполнением объема исследований, соответствующего требованиям ОСТ 91500.11.0002-2002 (МЗРФ, 2002). Монометрия артериального давления (АД) и частоты пульса выполнялась по стандартной методике измерителем «OMRON М1 (НЕМ-422)». Качество жизни (КЖ) изучалось по опросникам Ferrans & Power (Quality of Life Index Cardiac Version IV).
Больных рандомизировали в 2 группы по 52 участника исследования в каждой, с дополнительной стратификацией по возрасту, полу, тяжести ведущей нозологии и степени выраженности сопутствующей патологии. Все участники КИ в амбулаторном режиме принимали нефиксированные комбинации указанных препаратов в течение не менее 6 месяцев до момента включения в исследование.
В соответствии с дизайном исследования, с 1-го дня исследования участникам КИ в 1-й группе была назначена комбинация гидрофильного или липофильного ИАПФ с хлорбензамидным или тиазидным диуретиком, с добавлением в качестве третьего препарата ретардной формы БКК нифедипина или селективного ББ метопролола, в качестве четвертого препарата – ретардной формы изосорбида-5-мононитрата. В течение 2 недель оценивалась эффективность проводимой терапии и, при необходимости, доза последовательно титровалась по ИАПФ, БКК и ББ. Суточная доза диуретика (ХДУ, ТДУ) и ИМН оставалась неизменной. Нитроглицерин использовался участниками КИ в свободном режиме, «по потребности», с количественным учетом разовых и суточных доз.
В группе 2 дизайн ведения больных и лекарственная терапия были тождественны 1-й группе, но в комбинированную лекарственную терапию дополнительно был включен предуктал МВ в фиксированной суточной дозе 70 мг (по 35 мг в 2 приема через 12 ч).
Все участники КИ имели клинические проявления ИБС (жалобы на боль во время физической и/или психоэмоциональной нагрузки, локализующуюся преимущественно за грудиной и в левой половине грудной клетки (94,6%), с иррадиацией в типичные точки (51,3%), и/или одышку (24,7%). Мужчины отмечали клинические проявления ССН значимо чаще, чем женщины: 3,44 показателя у мужчин против 1,34 у женщин; Wald-Wolfowitz, р=0,017), АГ (жалобы на головную боль (87,9%), слабость и высокую утомляемость (81,3%), головокружение (71,3%), нарушение сна (68,7%), чувство шума/звона в ушах (64,6%), мелькание «мушек» перед глазами (37,3%), дискомфорт в облас­ти сердца (22,4%) в период повышения или на высоте АД. Женщины отмечали клинические проявления АГ несколько чаще, чем мужчины: 4,79 показателя у женщин против 4,02 – у мужчин; Wald-Wolfowitz, р=0,048).
По данным электрокардиографического исследования, у всех больных отмечались патологические изменения в миокарде: нарушение метаболических процессов (97,2%), гипертрофия миокарда левых отделов сердца (84,4%), нарушение проводимости по ножкам пучка Гиса (22,0%). При этом нарушение биоэнергетических процессов в миокарде и гипертрофия левых отделов сердца у мужчин и женщин встречались с практически равной частотой (Wald-Wolfowitz, р=0,19; Pirson, χ2=0,16).
При эхокардиографическом исследовании выявлено патологическое увеличение внутреннего диаметра устья аорты, толщины стенки межжелудочковой перегородки, полостей левого предсердия и правого желудочка. Кроме того, у мужчин отмечено превышение предельно допустимых размеров задней стенки левого желудочка (во всех случаях по Wilcoxon р>0,05). Эхокардиографические признаки гипертрофии миокарда и кардиодилатационного синдрома (межжелудочковая перегородка в конце диастолы более 0,9 см толщиной, задняя стенка левого желудочка в конце диастолы более 1,0 см, полость левого желудочка более 3,6 см, полость правого желудочка в конце диастолы более 2,2 см, масса миокарда ЛЖ более 183 г у мужчин и 141 г у женщин) выявлены у мужчин и (за исключением толщины ЗСЛЖ) у женщин (во всех случаях по Student р<0,05).
Статистическую значимость результатов исследования оценивали методами параметрической и непараметрической статистики. При анализе таблиц сопряженности оценивались значения статистики Pierson (χ2), информационной статистики Callback. Проверка гипотезы о различии в независимых выборках осуществлялась по критериям Wald-Wolfowitz и Mann-Whitney. Для проверки гипотезы о различии в связанных выборках использовался критерий Wilcoxon (Matched Pairs Test). Статистическая обработка материала, построение графиков и таблиц производились с использованием программных пакетов статистической обработки данных SPSS 13.0 и StatSoft Statistica 6.0 for Windows.

Результаты и их обсуждение

В настоящем КИ для оценки эффективности проводимой терапии были установлены следующие суррогатные конечные точки: уменьшение частоты эпизодов болевой ишемии миокарда и/или их эквивалентов не менее чем на 10%; достижение целевого систолического и диастолического АД (или снижение систолического АД не менее чем на 20% и диастолического АД не менее чем на 10%); улучшение (или отсутствие ухудшения) исследуемых клинических и биохимических показателей в целом по группам. В качестве контрольных сроков были установлены 1, 2, 12 и 24 недели исследования. В качестве интегральной конеч­ной точки исследования установлено изменение качества жизни через 24 недели исследования не менее чем на 10% от исходного.
Показатели АД фиксировались по состоянию на 1, 12 и 24 неделю. Кроме того, учитывались анамнестические данные о максимальных значениях систолического (САД) и диастолического (ДАД) давления. Результаты КИ продемонстрировали удовлетворительный антигипертензивный эффект проводимой терапии. Средние значения САД в начале исследования (176 мм рт. ст. в 1-й группе и 175 мм рт. ст. во 2-й группе) были на 35% ниже максимальных показателей (213 мм рт. ст. в обеих группах), но значительно превышали целевое САД. Средние значения ДАД (101 мм рт. ст. в обеих группах) были ниже максимальных показателей на 11% (113 мм рт. ст.), и также превышали целевое ДАД. За 12 недель исследования САД удалось снизить на 10%, ДАД на 9%, а за 24 недели соответственно на 22% и 16%. К завершению КИ в обеих группах были достигнуты целевые значения АД, при этом не было зарегистрировано статистически значимых различий между группами как по уровню систолического, так и диастолического давления (во всех случаях: Wald-Wolfowitz, р>0,5; Mann-Whitney, р>0,5).
Антиишемическая эффективность исследуемых комбинаций оказалась различной (рис. 1). Частота эпизодов болевой ишемии миокарда в 1-й и 2-й группах, не различаясь в начале исследования (62,5 и 60,9 случаев соответственно), симметрично уменьшалась на 11% в течение следующих 10 дней. Через 12 недель отмечено сохранение тенденции к уменьшению частоты эпизодов болевой ишемии миокарда в обеих группах (на 34% в группе 1 и на 39% в группе 2; статистически незначимые различия: Mann-Whitney, р=0,62). Существенные различия были выявлены после 24 недель применения изучаемых комбинаций. У больных в группе 1 дальнейшее уменьшение частоты эпизодов болевой ишемии прекратилось. Более того, при сравнении результатов терапии за 80–90-й и 160–170-й дни отмечено статистически незначимое увеличение частоты эпизодов болевой ишемии на 6% (с 41,4 до 44,6; Wilcoxon, р=0,59). В группе 2 уменьшение частоты эпизодов болевой ишемии миокарда продол­жилось, составив 51% снижения от исходного уровня (до 29,8 случаев).
Выявленные различия могут объясняться тем, что у больных в 1-й группе, начиная с 70–90-х дней приема пролонгированных нитратов, формируется рефрактерность к их прямому миотропному действию. В то же время у больных в группе 2 рефрактерность к нитратам компенсируется другими механизмами антиангинальных эффектов предуктала МВ, способность которого нормализовать энергетический метаболизм клеток миокарда с одновременным восстановлением сопряжения гликолиза с окислительным декарбоксилированием в кардиомиоцитах повышается с течением времени.
Помимо основных терапевтических эффектов изучаемых комбинаций препаратов, оценивали лабораторную характеристику биологических сред больных. В обеих группах отмечена незначительная тенденция к увеличению содержания билирубина в плазме крови, однако во всех случаях его уровень не превысил верхней границы нормы, а между группами отсутствовали статистически значимые различия (Mann-Whitney, р=0,88). Уровень общего холестерина плазмы крови в исследуемых группах превышал нормальные значения, при этом в течение 24 недель не было отмечено его значимого изменения (в обеих группах: Wilcoxon, р>0,05), при этом между группами отсутствовали статистически значимые различия (Mann-Whitney, р=0,92). Содержание в крови β-липопротеидов изменялось более заметно, повысившись в течение 24 недель на 9% (в обеих группах: Wilcoxon, р<0,05), однако между группами отсутствовали статистически значимые различия (Mann-Whitney, р=0,9). Уровень креатинина через 24 недели значимо не отличался от исходного, и его величина не превысила нормальных значений. Изменение содержания мочевины было статистически незначимо (во всех случаях: Wilcoxon, р>0,05).
Динамика частоты сердечных сокращений (ЧСС) в целом соответствовала фармакологическим эффектам применяемых препаратов (рис. 2). В период исследования отмечено статистически незначимое урежение ЧСС в обеих группах (Wilcoxon, р>0,05), что может быть обусловлено применением в комбинациях терапевтических доз ББ. Значимые межгрупповые различия отсутствовали.
В качестве инструмента исследования КЖ использовали опросник Ferrans & Power «Quality of Life Index Cardiac Version IV», позволяющий оценивать в динамике как суммарный Индекс качества жизни (Total index of quality of life, QLI), так и его важнейшие составляющие: индекс здоровья (Index of health, HI), индекс социального статуса (Index of the social status, ISS), индекс психологического статуса (Index of the psychological status, IPS) и индекс семейной удовлетворенности (Index of satisfaction family, ISF). В результате исследования выявлено статистически незначимое повышение индекса здоровья на 6,7% в группе 1 (Wilcoxon, р=0,06) и значимое 17,1% в группе 2 (Wilcoxon, р=0,027), причем в обеих группах отмечен наибольший прирост этого показателя к 12-й неделе КИ (рис. 3).
Показатели других шкал опросника в группе 1 значимо не изменялись. Таким образом, результаты исследования КЖ свидетельствуют о позитивном влиянии терапии предукталом МВ на психологическое состояние пациентов.
Выявленные различия в суммарной эффективности сравниваемых терапевтических схем требуют логического обоснования. По нашему мнению, полученные результаты во многом определяет фармакологическая «универсальность» предуктала МВ. Многообразие механизмов прямого антиишемического действия и способность поддерживать энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных органов в условиях гипоксии, одновременно нивелируя внутриклеточный ацидоз, с одной стороны, позволяет получить прямой терапевтический эффект, с другой – потенцировать однонаправленные эффекты препаратов других групп (β-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, нитратов). Кроме того, способность предуктала МВ увеличивать коронарный резерв приводит к повышению толерантности пациента к физическим нагрузкам. Суммация этих эффектов приводит к улучшению как объективных, так и субъективных показателей здоровья (отмечается не только урежение частоты и продолжительности эпизодов болевой ишемии миокарда, но и уменьшение интенсивности боли; не только уменьшение выраженности одышки, но и облегчение ее переносимости), результатом чего является повышение качества жизни больного.
Включение в схемы комбинированной терапии предуктала МВ не изменило их антигипертензивной эффективности, что подтверждает отсутствие значимого влияния предуктала МВ на показатели САД и ДАД как в начале терапии, так и при длительном применении.
В то же время отметим, что за рамками настоящего КИ осталась оценка других потенциальных эффектов предуктала МВ, в частности влияние на гипертрофию миокарда и процессы миокардиального склерогенеза (за счет способности понижать интенсивность миграции полинуклеарных нейтрофилов и их инфильтрацию в ишемизированные и реперфузионые ткани миокарда) у пожилых больных. С учетом выбранного контингента проблематично адекватно оценить эффективность предуктала МВ в лечении больных с явлениями кохлео-вестибулярных ишемических нарушений. Заслуживает внимания эффективность терапевтических схем с предукталом МВ при борьбе с проявлениями ХСН. Все это может являться основой новых исследований.

Выводы

1. Предуктал МВ у пожилых больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией при длительном применении повышает клиническую эффективность комбинированной терапии и улучшает качество жизни.
2. Предуктал МВ следует использовать в качестве обязательного компонента комбинированной терапии пожилых больных стабильной стенокардией напряжения, сочетающейся с артериальной гипертонией.

N A Nikolaev

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Омск

Author for correspondence.
Email: info@endojournals.ru

Russian Federation

  1. Мартынов А.И. Артериальная гипертензия у больных пожилого и старческого возраста: этиология, клиника, диагностика, лечение / А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, Н.Л. Ролик // Клинич. Медицина, 1997; 12: 8-13.
  2. Основы клинической фармакологии и рациональной терапии: руководство для практикующих врачей / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов и др. / Под общ. ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. - М.: Бионика, 2002. - 368 с.
  3. Результаты Российского исследования ПАРАЛЛЕЛЬ: Программа по выявлению пациентов с неэффективной терапией ®-адреноблокаторами и сравнительной оценке эффективности добавления к терапии триметазидина МВ или изосорбида динитрата при стабильной стенокардии / Р.Г. Оганов и др. // Кардиология, 2007; 3: 4-13.
  4. Сердечная недостаточность. ОСТ 91500.11.0002-2002. -[Электр. рес.].
  5. Eastaugh J.L. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients / J.L. Eastaugh, M.J. Calvert, N. Freemantle // Family Practice, 2005; 22: 43-50.
  6. Hanania G, Haiat R, Olive T, et al. Coronary artery disease observed in general hospitals: ETTIC study. Comparison between trimetazidine and mononitrate isosorbide for patients receiving betablockers // Ann Cardiol Angeiol (Paris), 2002; 51(5): 268-74.
  7. Michaelides AP, Spiropoulos K, Dimopoulos K, et al. Antianginal Efficacy of the combination of Trimetazidine-Propranolol Compared with Isosorbide Dinitrate-Propranolol in Patient with Stable Angina // Clin Drug Invest, 1997; 13(1): 8-14.
  8. The HOPE study investigator. The HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) study: the design of a large, simple randomized trial of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ramipril) and vitamin E in patients at high risk of cardiovascular events // J. Cardiol.,1996; 12: 127-137.

Views

Abstract - 756

PDF (Russian) - 400

PlumX


Copyright (c) 2008 Nikolaev N.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.