Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Issledovanie ADVANCE: vliyanie Noliprela - fiksirovannoy kombinatsii ingibitora APF (Perindoprila) i diuretika (Indapamida) - na razvitie serdechno-sosudistykh oslozhneniy u patsientov s sakharnym diabetom 2 tipa

Cover Page

Abstract


В сентябре 2007 г. в Вене на очередном Европейском конгрессе кардиологов впервые были публично представлены результаты исследования ADVANCE, посвященного предотвращению сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2). Решение этой проблемы ? одна из важнейших задач современной медицины. Эпидемия сахарного диабета, захлестывающая сегодняшний мир, ведет к ранней инвалидизации и смертности миллионов таких больных. Как правило, трагические исходы обусловлены сердечно-сосудистыми осложнениями сахарного диабета 2 типа (СД 2), в первую очередь ишемической болезнью сердца.

В сентябре 2007 г. в Вене на очередном Европейском конгрессе кардиологов впервые были публично представлены результаты исследования ADVANCE, посвященного предотвращению сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2). Решение этой проблемы – одна из важнейших задач современной медицины. Эпидемия сахарного диабета, захлестывающая сегодняшний мир, ведет к ранней инвалидизации и смертности миллионов таких больных. Как правило, трагические исходы обусловлены сердечно-сосудистыми осложнениями сахарного диабета 2 типа (СД 2), в первую очередь ишемической болезнью сердца.
Важнейшими факторами, определяющими величину риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2, являются: артериальная гипертония (АГ), состояние углеводного обмена, липидный спектр плазмы крови и сопутствующая почечная патология.
Как показали результаты исследования STENO-2, применение активной гипотензивной терапии (с целью достижения уровня АД < 130/80 мм рт.ст.), сахароснижающей терапии (до уровня НbA1c<6,5%), гиполипидемической терапии (до достижения уровня общего холестерина <4,5 ммоль/л и три­глицеридов <1,7 ммоль/л) наряду с назначением аспирина позволяет снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом более чем на 50% (p=0,008).

Предпосылки исследования ADVANCE

В настоящее время окончательно установлено, что высокий уровень АД является наиболее опасным фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у больных СД. При сочетании у одного и того же пациента СД и АГ риск развития ИБС повышается в 2–4 раза, инсульта – в 2–3 раза, полной потери зрения – в 10–25 раз, уремии – в 15–20 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз.
Снижение уровня АД имеет приоритетное значение в пред­отвращении макро- и микрососудистых осложнений СД. Исследования MRFIT, Multiple Risk Factor Intervention Trial и PROCAM, PROspective Cardiovascular Munster Study показали, что у больных диабетом АГ увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в большей степени, чем у лиц без нарушений углеводного обмена.
Это дополнительное увеличение риска может объясняться повреждающим воздействием повышенного АД на сосудистую стенку, прогрессированием эндотелиальной дисфунк­ции, приводящей к нарушению регуляции тонуса сосудов, ремоделированию сосудистой стенки, активации оксидативных процессов, нарушению реологии крови и другим факторам, способствующим прогрессированию макро- и микрососудистых осложнений СД. Одним из ранних маркеров эндотелиальной дисфункции является появление микроальбуминурии, которая в данном случае выступает в качестве не только раннего признака почечного поражения, но и индикатора повышенного сердечно-сосудистого риска, в частности риска развития гипертрофии миокарда, миокардиальной ишемии и сердечной недостаточности.
Результаты эпидемиологического исследования не обнаружили порогового уровня АД, ниже которого не происходило бы дальнейшего снижения риска осложнений. Согласно современным рекомендациям, целевые уровни АД у больных диабетом (<130/80 мм рт. ст.) должны быть ниже, чем у лиц без СД (<140/90 мм рт. ст.). У больных с диабетической нефропатией АД следует стремиться к еще более низким цифрам, при условии хорошей переносимости терапии.
Практически все основные классы антигипертензивных препаратов доказали свою эффективность в плане снижения риска инсульта и ишемической болезни сердца у лиц с сахарным диабетом и артериальной гипертонией. В исследовании UKPDS: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на 24% было достигнуто при тщательном контроле артериального давления с использованием препаратов ингибиторов АПФ и β-адреноблокаторов. Сходные результаты были получены и в исследовании НОТ с использованием антагонистов кальция. В исследовании АВСD отмечено снижение уровня смертности в группе пациентов с интенсивным контролем АД, однако не получено четких данных для частных случаев сердечно-сосудистых осложнений. В целом данные исследования продемонстрировали сокращение риска инсульта на 35–40% при снижении уровня систолического АД (САД) на 10 мм рт. ст. и уменьшение показателя сердечно-сосудистых осложнений в целом на 20%. В исследовании НОРЕ по оценке предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2, в том числе не страдающих АГ, показано, что длительное применение ингибиторов АПФ (рамиприла) привело к снижению САД лишь на 3 мм рт. ст., однако и при этом среди пациентов СД отмечено снижение риска инсульта на одну треть, а риск острого коронарного синдрома на одну пятую.
В последнее время проводятся клинические испытания и метаанализы, в которых различные классы антигипертензивных средств сравниваются друг с другом. Наиболее убедительные доказательства эффективности получены для препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), особенно при лечении АГ у больных сахарным диабетом с максимально высоким риском ССЗ. У этих же больных продемонстрировано преимущество ингибиторов АПФ перед АК в отношении профилактики и замедления прогрессирования микроальбуминурии. Необходимо подчеркнуть то, что использование таких гипотензивных средств, как ингибиторы АПФ, ведет к достоверному снижению общей смертности у больных сахарным диабетом и артериальной гипертонией.
К сожалению, по данным многочисленных регистров и клинических исследований, у большинства пациентов СД целевые уровни АД так и не достигаются. В частности, по данным Российского исследования АРГУС, контроль АД у пожилых больных с АГ и СД в реальной практике российских врачей не превышает 0,8%.

Нерешенные вопросы профилактики сосудистых осложнений у больных СД

Несмотря на наличие большого количества исследований, доказывающих эффективность применения антигипертензивной терапии у пациентов с СД 2, остаеются нерешенными чрезвычайно важные вопросы, такие, как :
  • Каков же должен быть контроль АД у больных СД? Имеются ли дополнительные преимущества по предупреждению развития ССЗ при снижении САД ниже 145 мм рт. ст.?
  • Нужно ли назначать АГ препараты у больных СД с исходно нормальным уровнем АД с целью профилактики развития сосудистых осложнений?
  • Нужно ли усиливать АГ терапию у пациентов, уже получающих терапию ингибиторами АПФ?
  • Есть ли преимущества в назначении комбинации малых доз гипотензивных препаратов?
  • Есть ли преимущества более интенсивного контроля гликемии (НвА1с < 6,5%) в профилактике сосудистых осложнений СД?
Для ответа на поставленные вопросы было предпринято новое крупномасштабное рандомизированное исследование: Action in Diabetes and VAscular disease – Preterax and DiamicroN MR Controlled Evaluation (ADVANCE), включавшее больных СД 2.
Основной целью исследования ADVANCE было изучение раздельного и совместного влияния интенсивной гипотензивной и интенсивной сахароснижающей терапии на риск макро- и микрососудистых осложнений СД 2. По своему дизайну ADVANCE является многоцентровым рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием факториального дизайна «2×2» (рис. 1). Всем больным была назначена интенсивная антигипертензивная терапия на усмотрение лечащих врачей. При этом часть больных рандомизировано на фоне интенсивной антигипертензивной терапии получала препарат Нолипрел (комбинация периндоприла и индапамида), другая часть больных вместо Нолипрела получала плацебо. Рандомизации больных в исследовании предшествовал 6-недельный период, во время которого всем пациентам в дополнение к уже принимаемой гипотензивной терапии назначался прием нолипрела (фиксированной комбинации периндоприла 2,0 мг и индапамида 0,625 мг) с целью оценить переносимость указанной комбинации препаратов и приверженность пациентов лечению. Затем пациенты переводились на прием препарата Нолипрела форте (периндоприл 4 мг + + индапамид 1,25 мг).
В группе активной сахароснижающей терапии для достижения целевого уровня НbA1c (<6,5%) использовалось добавление к стандартной сахароснижающей терапии Диабетона МВ (гликлазид замедленного высвобождения). В дальнейшем с целью достижения целевого уровня НbA1c предусматривалось последовательное добавление к терапии или увеличение дозы метформина, тиазолидиндионов, глинидов и, при необходимости, инсулинотерапии.
Исследование ADVANCE проводилось в течение в среднем 4,3 года в 20 странах на базе 215 центров. Были включены 11 140 больных СД 2. Набор пациентов начался в 2001 г. и был завершен в марте 2003 г.
Критерии включения больных в исследование приведены в табл.
В течение исследования регистрировалась частота следующих основных показателей:
  • макрососудистые осложнения: нефатальные инсульты и инфаркты миокарда или смерть в результате любого сердечно-сосудистого заболевания, включая внезапную смерть.
  • микрососудистые осложнения: впервые возникшая, либо прогрессирующая нефропатия, или диабетическая ретинопатия.
  • частота комбинированной конечной точки – макрососудистых и микрососудистых осложнений.

Результаты исследования ADVANCE

Результаты исследования, доложенные в Вене в сентябре 2007 г. и доступные в настоящее время для анализа, связаны с применением нолипрела. Предполагается, что данные по применению диабетона МВ будут опубликованы в декабре этого года.
При анализе сформированные в процессе рандомизации группы достоверно не различались по возрасту, уровню исходного АД (как систолического, так и диастолического), степени компенсации углеводного обмена, наличию в анамнезе микро- и макрососудистых осложнений, степени выраженности микроальбуминурии. Также не определялось различий между группами интенсивного и стандартного наблюдения по исходной частоте применения следующих групп препаратов: ингибиторов АПФ и других антигипертензивных средств, пероральных сахароснижающих средств, статинов и других групп липидоснижающих препаратов, а также ацетилсалициловой кислоты и антикоагулянтов.
Исходно 75% пациентов в каждой группе получали антигипертензивную терапию одним или более препаратами; ингибиторы АПФ получали 43% пациентов, 37% гиполипидемическую терапию и 48% терапию аспирином и антикоагулянтами. Таким образом, терапия периндоприл/индапамидом либо плацебо была подключена к базовой терапии. К концу исследования липидоснижающую терапию получали 61% пациентов и 62% получали аспирин или антикоагулянты. 74% в группе активного лечения гипертонии и 83% в группе плацебо продолжили исходную антигипертензивную терапию, прием ингибиторов АПФ продолжали 50% пациентов в группе периндоприл/индапамид и 60% в группе плацебо.
В процессе периода наблюдения отмечено преимущественное, с высокой степенью достоверности, снижение систолического АД (САД) в группе периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо: 134,7 мм рт. ст. против 140,3 мм рт. ст., что соответствует Δ5,6 мм рт. ст. (95% ДИ 5,2–6,0); р<0,001; а также диастолического АД (ДАД) 74,8 мм рт. ст. vs. 77,0 мм рт. ст., что соответствует Δ2,2 мм рт. ст. (95% ДИ 2,0–2,4); р<0,001 (рис. 2).
Снижение риска развития всех случаев цереброваскулярных заболеваний (инсульт, смерть в результате цереброваскулярного заболевания, транзиторная ишемическая атака, суб­арахноидальное кровоизлияние) на 6% и снижение риска офтальмологической патологии (снижение зрения, впервые возникшая или прогрессирующая ретинопатия) на 5% (р=0,4) не достигли степени значимости.
При этом было отмечено отсутствие достоверного влияния факторов пола, возраста, степени компенсации углеводного обмена, наличия/отсутствия АГ в анамнезе, исходного уровня САД, проводимой ранее антигипертензивной и анти­атеросклеротической терапии.
Таким образом, результаты исследования позволяют утверждать преимущество дополнительного применения фиксированной комбинации периндоприл/индапамида перед традиционной антигипертензивной терапией в плане снижения риска смертности и риска основных макро- и микрососудистых осложнений, а именно статистически значимое снижение риска коронарных событий в целом, а также снижение риска прогрессирования нефропатии и возникновения/прогрессирования микроальбуминурии.
Результаты, полученные в исследовании ADVANCE, сопоставимы с данными, полученными в предыдущих исследованиях, изучавших применение ингибиторов АПФ у пациентов с/без СД 2. В очередной раз подтвержден нефропротекторный эффект ингибиторов АПФ по предотвращению развития/прогрессирования микроальбуминурии.
Для наглядной оценки вычислено, что, по данным исследования, речь идет о снижении риска макро- и микрососудистых осложнений от 16,8 до 15,5%, предполагая, что для каждых 66 пациентов, получающих периндоприл/индапамид, один пациент избежит по крайней мере одного основного сердечно-сосудистого осложнения за 5-летний период. Основной вклад в 9%-ное снижение риска основных макро и микрососудистых осложнений суммарно, по всей видимости, вносит сокращение риска смерти от сердечно-сосудистых осложнений (на –18%), которое в значительной степени объясняет снижение общей смертности на 14%. Показано, что при 5-летнем наблюдении на фоне приема исследуемых препаратов в группе из каждых 79 пациентов будет предотвращена 1 смерть, в группе из каждых 55 пациентов – один острый коронарный эпизод, в группе из каждых 20 пациентов – возникновение/прогрессирование нефропатии.
На заданные исследователями вопросы получены положительные ответы – и это дает право на проведение активной антигипертензивной терапии на практике: а именно: достижение строгого контроля АД, применение терапии во всех группах пациентов, в том числе и без АГ и назначение профилактического лечения ингибиторами АПФ ввиду их хорошей переносимости. С учетом прогнозируемого роста частоты заболеваемости СД 2 на 55% к 2025 г. данные, полученные в исследовании, при практическом применении будут способствовать значительному снижению сердечно-сосудистой заболеваемости.

Marina Vladimirovna Shestakova

Endocrinology Research Centre, Moscow

Author for correspondence.
Email: nephro@endocrincentr.ru

Russian Federation

Andrey Alexeevich Aleksandrov

Endocrinology Research Centre, Moscow

Email: endocar@mail.ru

Russian Federation

Natalya Galitsyna

Endocrinology Research Centre, Moscow

Email: info@endojournals.ru

Russian Federation

  1. ADVANCE trial: presented also at the Hot-line session at the European Congress of Cardiology in Vienna 2007, September 2. http://www.advance-trial.com
  2. Patel A; ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; Sep8;370(9590): 829-840
  3. Stratton IM, Adler AI, Neil AW, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-412
  4. Adler AI, Stratton IM, Neil AW, Yudkin JS, Matthews DR, Cull CA. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412-419
  5. Adler AI, Stratton IM et al. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38 UK Prospective Diabetes Study Group BMJ 1998 317: 703-713.
  6. Tuomilehto J.Controlling glucose and blood pressure in type 2 diabetes BMJ 2000 321: 394-395.
  7. Mancia, G., De Backer, G. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension:The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 0: ehm236v1-75
  8. Leitao, C. B., Canani, L. H., Kramer, C. K., Boza, J. C., Pinotti, A. F., Gross, J. L. Masked Hypertension, Urinary Albumin Excretion Rate, and Echocardiographic Parameters in Putatively Normotensive Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care; 2007 30: 1255-1260 Stults, B., Jones, R. E. (2006). Management of Hypertension in Diabetes. Diabetes Spectr. 19: 25-31
  9. Webster MW et al. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-259,
  10. Weir M. R. Microalbuminuria and Cardiovascular Disease Clin. J. Am. Soc. Nephrol., May 1, 2007; 2(3): 581 - 590
  11. G de P, Pedersen O: Intensive integrated therapy of type 2 diabetes: implications for long-term prognosis. Diabetes 2004;53(suppl 3):S39-S47.
  12. Pedersen O, G de PH: Intensified multifactorial intervention and cardiovascular outcome in type 2 diabetes:the Steno-2-study . Metabolism 2003;52:19-23.
  13. Кобалава Ж.Д., Моисеев В.С. Лечение и обследование пожилых больных с артериальной гипертонией: представления врачей и реальная практика (по данным Российской научно-практической программы АРГУС) Артериальная гипертензия 2002;Том08/N 5
  14. Multiple risk factor intervention trial. Risk factor changes and mortality results. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. JAMA. 1982 Sep 24;248(12):1465-77.
  15. Assmann G, Schulte H. The Prospective Cardiovascular M nster Study: prevalence and prognostic significance of hyperlipidemia in men with systemic hypertension.Am J Cardiol. 1987 May 29;59(14):9G-17G.
  16. Hanson L., Zanchetti A. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study: randomization, risk profiles and early blood pressure results Blood Press.1994; v.3, -322-327
  17. Pahor M., M. Psaty B. Meta-analysis of Hypertension Trials in Diabetic Patients Diabetes Care 24:178-180, 2001
  18. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes; estimates for year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 21:1047-53.
  19. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus. Arch Intern Med 2005; 165:1410-19.
  20. Mancia G, Grassi G. Systolic and diastolic blood pressure control in antihypertensive drug trials. Hypertens 2002; 20:1461-64.
  21. Stettler C, Allemann S, Juni P, et al. Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: meta-analysis of randomized trials. Am Heart J 2006; 152: 27-38.
  22. ADVANCE Management Committee. Rationale and design of the ADVANCE study: a randomised trial of blood pressure lowering and intensive glucose control in high-risk individuals with type 2 diabetes mellitus. Action in Diabetes and Vascular Disease: PreterAx and DiamicroN Modified-Release Controlled Evaluation. J Hyptrtens Suppl 2001; 19; S21-28.
  23. Shulz KF, Grimes DA. Multiplicity in randomised trials I: endpoints and treatments. Lancet 2005; 365:1591-95.

Views

Abstract - 1137

PDF (Russian) - 1485

PlumX


Copyright (c) 2008 Shestakova M.V., Aleksandrov A.A., Galitsyna N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.