Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Primenenie kombinatsii metformina i rosiglitazona pri sakharnom diabete 2 tipa

Cover Page

Abstract


Метформин ? единственный сахароснижающий препарат, уменьшающий продукцию глюкозы печенью, которая у пациентов с СД 2 типа повышена в среднем в 2 раза. Препарат снижает уровень глюкозы в крови не только натощак, но после приема пищи и не увеличивает риск гипогликемических состояний, что крайне важно для профилактики сердечно-сосудистых осложнений заболевания. Наиболее активным и безопасным препаратом из этой группы в настоящее время является росиглитазон (Авандия). Росиглитазон (Авандия) представляет собой синтетический агонист ядерных рецепторов PPAR?. Эти рецепторы контролируют экспрессию генов, регулирующих углеводный и липидный обмен в тканях-мишенях (преимущественно мышечной и жировой). Благо?приятное воздействие росиглитазона на метаболизм глюкозы осуществляется, в частности, за счет влияния на механизмы передачи инсулинового сигнала: повышения активности глюкозных транспортеров GLUT-1 и GLUT-4 в тканях. Сочетание метформина и росиглитазона является наиболее современным подходом ко второму этапу медикаментозного управления СД 2. Преимуществами данной комбинации являются: благоприятное воздействие на углеводный, липидный обмен, снижение ИР, а также сохранение функционального состояния ?-клеток поджелудочной железы, вследствие снижения глюкозо- и липотоксичности.

Сахарный диабет 2 типа (СД 2) приобрел за последние годы характер пандемии. В настоящее время в мире насчитывается около 200 млн больных сахарным диабетом, из которых более 90% приходится на СД 2, а к 2025 г., по прогнозам экспертов ВОЗ, ожидается увеличение численности больных до 300 млн человек [1].
Тенденция и рост заболеваемости СД 2 наблюдается и в России: если в 2000 г. регистрировалось 8 млн больных, то к 2025 г. ожидается увеличение их численности до 12 млн.
Одновременно нарастают и социально-экономические потери, связанные с развитием тяжелых осложнений этого заболевания. Известно, что риск развития терминальной нефропатии при СД возрастает в 15–20 раз, потери зрения вследствие пролиферативной ретинопатии – в 10–25 раз, гангрены – в 20 раз. Лидирующие позиции в структуре заболеваемости и смертности у пациентов с СД 2 занимают сердечно-сосудистые заболевания. Так, риск развития ИБС возрастает в 2–5 раз, а риск развития мозговых инсультов – в 3–4 раза; смертность от ИБС увеличивается в 3–6 раз, а от цереброваскулярных заболеваний – в 2–3 раза [2, 3].
Многочисленные международные исследования неоспоримо доказали, что именно недостаточный гликемический контроль является ключевым звеном, определяющим развитие микро-макрососудистых осложнений СД и опосредованно влияющим на другие факторы риска (дислипидемию, повышение системного АД, эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, факторы свертываемости и др.). Так, в исследовании UKPDS [4] снижение HbA1c на 1% сопровождалось снижением риска всех осложнений СД на 21%, микроангиопатий – на 37%, инфаркта миокарда – на 14% и инсульта – на 12%. По данным Kumamoto Study [5], компенсация углеводного обмена при СД 2 снижает риск микрососудистых осложнений более чем на 32%. Многофакторный подход к терапии СД 2 с модификацией образа жизни, коррекцией гипергликемии, дислипидемии, МАУ и АД приводит к снижению риска развития всех осложнений данного заболевания, в том числе наиболее опасных макрососудистых – на 53% [6].
Согласно современным представлениям, патогенез СД 2 связан с двумя основными дефектами: инсулинорезистентностью (ИР) и дисфункцией β-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся нарушением секреции инсулина, развитием компенсаторной гипер­инсулинемии и хронической гипергликемии. Развитие ИР обусловлено взаимодействием генетических (мутацией генов белков, участвующих в передаче инсулинового сигнала в клетки-мишени) и средовых факторов (в частности, ожирением и дислипидемией) [7, 8].
При разработке современных алгоритмов терапии СД 2 акцент делается на своевременной и адекватной коррекции именно ИР.
Американской Диабетической Ассоциацией совместно с Европейской Ассоциацией по изучению СД в июле 2006 г. был разработан Консенсус по управлению СД 2 [9], в котором с целью усиления терапевтического воздействия на ИР рекомендуется применение метформина уже на этапе манифестации заболевания. Метформин применяют в дозе 500 мг 1–2 раза в день во время приема пищи и в течение 1–2 мес его дозу повышают до максимально переносимой.
Метформин – единственный сахароснижающий препарат, уменьшающий продукцию глюкозы печенью, которая у пациентов с СД 2 типа повышена в среднем в 2 раза. Препарат снижает уровень глюкозы в крови не только натощак, но после приема пищи и не увеличивает риск гипогликемических состояний, что крайне важно для профилактики сердечно-сосудистых осложнений заболевания. Благодаря данному эффекту, а также дополнительным ангиопротекторным свойствам метформина, он является единственным препаратом, снижающим риск смерти от всех осложнений СД на 42%, в том числе риск смертности от инфаркта миокарда – на 39%, инсульта – на 41%[4].
При отсутствии снижения уровня HbA1c (до <7%) необходимо усиление терапии с присоединением препаратов 2-го ряда, к которым относятся инсулин, пероральные сахароснижающие средства из группы сульфонилмочевины и тиозолидиндионы. Комбини­рован­ная терапия наиболее оправдана, так как воздействует на различные звенья патогенеза СД 2. Консенсус по управлению СД 2 впервые рекомендует более широкое использование тиозолидиндионов.
Наиболее активным и безопасным препаратом из этой группы в настоящее время является росиглитазон (Авандия).
Росиглитазон (Авандия) представляет собой синтетический агонист ядерных рецепторов PPARγ. Эти рецепторы контролируют экспрессию генов, регулирующих углеводный и липидный обмен в тканях-мишенях (преимущественно мышечной и жировой). Благо­приятное воздействие росиглитазона на метаболизм глюкозы осуществляется, в частности, за счет влияния на механизмы передачи инсулинового сигнала: повышения активности глюкозных транспортеров GLUT-1 и GLUT-4 в тканях. Основные метаболические эффекты в жировой ткани осуществляются за счет угнетения липолиза и снижения уровня СЖК, что благоприятно отражается на чувствительности периферических тканей к инсулину и приводит к уменьшению уровня атерогенных липидов в крови [10, 11]. Снижение выраженности ИР улучшает функциональное состояние β-клеток вследствие уменьшения глюкозо- и липо­­токсичности и торможения процессов апоптоза [12]. В настоящее время изучается потенциал препаратов из группы тиозолидиндионов в отношении атерогенеза, включая их воздействие на дислипидемию, процессы тромбообразования и системного воспаления. Поло­жительное воздействие росиглитазона на атерогенез осуществляется за счет снижения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, экспрессии молекул адгезии, миграции моноцитов, а также гиполипидемического действия. На фоне его приема повышается уровень ЛПВП, снижается содержание ТГ и ЛПНП с изменением состава последних в сторону преобладания менее атерогенных молекул [13].
Росиглитазон и метформин близки по механизму действия: при воздействии на ИР они дополняют друг друга, так как метформин повышает чувствительность к инсулину преимущественно на уровне печени, а росиглитазон – в первую очередь на уровне мышечной и жировой ткани. Метформин снижает ИР преимущественно висцеральной жировой ткани, а росиглитазон уменьшает ИР и висцеральной и периферической жировой ткани [14]. При комбинированной терапии метформином и росиглитазоном снижается также риск прибавки массы тела, характерный для монотерапии глитазонами.
Мы исследовали влияние метформина в сочетании с росиглитазоном на динамику параметров углеводного и липидного обмена, динамику массы тела и распределения жировой ткани у пациентов с СД 2.

Объект и методы исследования

Критериями включения являлось отсутствие компенсации углеводного обмена на фоне приема метформина в суточной дозе 1500 мг, а критериями невключения – тяжелые сопутствующие заболевания печени и почек со значительным снижением их функции, ОНМК и ОИМ в предшествующие 6 мес, нестабильная стенокардия, некомпенсированная сердечная недостаточность, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертония (АД > 200/110 мм рт. ст.) и наличие тяжелых (по мнению исследователя) осложнений СД.
Открытое нерандомизированное исследование включало 30 пациентов (5 мужчин и 25 женщин) с СД 2. Длительность СД 2 типа составила в среднем по группе 5,28±0,62 года. Общая характеристика больных представлена в таблице 1.
В соответствии с протоколом исследования, все пациенты получали терапию метформином в дозе 1500 мг, к которой впоследствии добавлялся росиглитазон в начальной дозе 4 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. В ходе исследования при сохранении неудовлетворительного контроля СД дозу росиглитазона повышали до 8 мг 1 раз в сутки (через 8 нед). До включения в исследование все пациенты прошли курс обучения в школе для больных сахарным диабетом, в ходе которого получили необходимые знания по режиму питания и физических нагрузок, навыки по самоконтролю глюкозы крови и АД, сведения о возможных острых и отдаленных осложнениях диабета. Период наблюдения составил 24 нед с ежемесячными контрольными визитами.
Состояние углеводного обмена оценивали по содержанию глюкозы в капиллярной крови натощак и после приема пищи (глюкозооксидазный метод), уровню HbA1c (автоматический анализатор «Diastat» фирмы Bio-Rad, США). Липидный профиль (ОХ, ТГ, и ЛПВП) определялся с помощью стандартных лабораторных методик, а ЛПНП и ЛПОНП по формуле Фридвальда. Выраженность гиперинсулинемии оценивали по уровню ИРИ в плазме венозной крови. Для расчета ИР использовалась математическая модель гомеостаза c определением индекса HOMA-IR, рассчитываемого по формуле: инсулин натощак (мкед/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л) : 22,5. В норме индекс HOMA не превышает 2,77. Содержание жировой массы тела и ее распределение оценивали с помощью двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии (DEXA).
Статистическая обработка данных проведена с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Данные приведены в виде М±m. Для оценки динамики показателей на фоне лечения использовался парный непараметрический метод анализа по Вилкоксону.

Результаты и их обсуждение

Влияние на углеводный обмен. Через 24 нед терапии метформином в сочетании с росиглитазоном отмечено значимое улучшение всех показателей углеводного обмена. У 60% пациентов достижение удовлетворительного гликемического контроля было достигнуто на фоне приема росиглитазона в дозе 4 мг/сутки, а 40% потребовалось увеличение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки. Отмечалось снижение: гликемии натощак с 7,48±0,24 до 6,43±0,15 ммоль/л (Δ1,06; div<0,001), гликемии постпрандиальной с 9,96±0,3 до 8,2±0,16 ммоль/л (Δ1,75; р<0,001) и уровня HbA1c с 7,47±0,15 до 6,53±0,14% (Δ0,94; div<0,001). Целевые уровни контроля гликемии достигнуты по уровню HbA1c у 63% пациентов, по уровню гликемии натощак – у 23% и постпрандиально – у 40%, а коррекция всех параметров «гликемической триады» – у 36,7% пациентов.
Коррекция параметров углеводного обмена сопровождалась снижением ИР (табл. 2).
Результаты свидетельствуют о высокой эффективности данной комбинации препаратов в отношении не только коррекции чувствительности периферических тканей к инсулину, но и улучшения функции β-клеток поджелудочной железы.
Влияние на липидный обмен. Комбинированная терапия метформином в сочетании с росиглитазоном благоприятно отразилась и на показателях липидного обмена. Отмечалось значимое уменьшение содержания ТГ – с 2,43 до 1,81 ммоль/л (Δ0,63; div<0,005), ЛПОНП – с 1,14 до 0,83 ммоль/л (Δ0,31; div<0,005) и белка Апо В – с 1,56 до 1,33 ммоль/л (Δ0,23; div<0,005), а также тенденция к снижению уровней ОХ, ЛПНП и повышению уровня ЛПВП (табл. 3).
Широко известно, что сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХС-ЛПВП и преобладание в крови малых плотных ЛПНП при близком к нормальному значению ХС ЛПНП характеризует диабетическую дислипидемию, которая приводит к раннему развитию коронарного атеросклероза.
Достигнутое в нашем исследовании снижение основных показателей, характеризующих диабетическую дислипидемию, свидетельствует о положительном влиянии комбинации метформина с росиглитазоном на процессы атерогенеза и риск сердечно-сосудистых заболеваний, а также об устранении липотоксичности.
Влияние на массу и распределение жировой ткани. В нашем исследовании в среднем по группе была отмечена тенденция к снижению массы тела с 93,83±2,82 до 92,7±2,94 кг и ИМТ с 34,75±0,89 до 34,43±0,95 кг/м2, что сопровождалось уменьшением таких антропометрических показателей, как ОТ и ОТ/ОБ. У мужчин ОТ снижался со 110,5±5,87 до 106,8±6,07 см (р<0,05), а ОТ/ОБ с 0,91±0,01 до 0,89±0,01 см (р<0,001); у женщин эти показатели уменьшались со­ответственно с 103,8±2,17 до 102,7±2,12 см (р<0,05) и с 0,9±0,01 до 0,89±0,01 см (р<0,001).
Несмотря на незначительное снижение массы тела и увеличение массы и процентного содержания жировой ткани в целом отмечено значимое снижение массы и процентного содержания висцеральной жировой ткани с 43,39±0,92 до 42,23±0,84%. Эти данные свидетельствуют о благоприятном перераспределении жировой ткани с уменьшением ее висцеральной составляющей в пользу периферического жирового депо (табл. 4). Подобный эффект описывался ранее при применении росиглитазона, что несомненно должно улучшить прогноз макрососудистых осложнений СД 2.
Переносимость и безопасность. В ходе исследования большинство пациентов отмечало хорошую переносимость препарата. На фоне приема росиглитазона в течение всего времени не было зафиксировано ни одного случая гипогликемии. Других нежелательных эффектов препарата также зафиксировано не было. У 9 пациентов произошло увеличение веса в среднем на 2,6±0,24 кг.
Таким образом, можно говорить о хорошей переносимости и безопасности комбинированной терапии метформином и росиглитазоном у пациентов с СД 2.
Наше исследование показало, что уже через 24 нед терапии метформином в сочетании с росиглитазоном улучшились основные параметры углеводного обмена, что проявлялось достоверным снижением гликемии натощак и после приема пищи, а также уровня HbA1c. Целевые показатели достигнуты по уровню HbA1c – в 63% случаев, по уровню гликемии натощак – в 23% и после приема пищи – в 40% случаев, а целевые значения по всем параметрам «гликемической триады» достигнуты у 36,7% пациентов. Снижение уровня HbA1c на 1% существенно отражается на прогнозе развития как микро- и макрососудистых осложнений СД 2 [4, 10, 13].
Значительное улучшение компенсации СД регистрировалось на фоне выраженного повышения чувствительности периферических тканей к инсулину. Судя по критерию HOMA-IR, ИР уменьшилась на 35,6%; гипер­инсулинемия натощак и после приема пищи снизилась в среднем на 24% и 21% соответственно.
Таким образом, максимальное улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину возможно только при назначении взаимодополняющих препаратов: метформина и росиглитазона. Ранее снижение ИР подтверждено как при монотерапии, так и при комбинированной терапии росиглитазоном. Эффект сохранялся на протяжении не менее 30 мес [10].
Особенно важным является перераспределение жирового депо с уменьшением именно висцеральной жировой ткани, что оказывает влияние на параметры липидного обмена. Это связано с особенностями физиологии висцеральной жировой ткани: избыточной продукцией СЖК вследствие более интенсивного липолиза, обусловленного высокой плотностью кортикостероидных, андрогенных рецепторов и β-адренорецепторов. СЖК служат источником образования ТГ, одного из основных параметров диабетической дислипидемии; кроме того, поступление СЖК через портальный кровоток приводит к усугублению ИР печени, а также мышечной ткани, в которой недоокисленные продукты метаболизма СЖК нарушают инсулинзависимую утилизацию глюкозы [15].
Необходимо подчеркнуть, что достигнутое улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину сопровождается помимо нормализации параметров углеводного обмена и уменьшения ИР, улучшением липидного спектра крови, что неоднократно демонстрировалось в проведенных ранее исследованиях по оценке эффективности росиглитазона [14–18]. Полученные данные требуют подтверждения в более крупных, продолжительных исследованиях по изучению влияния как монотерапии росиглитазоном, так и его комбинаций с различными препаратами на метаболические нарушения при СД 2.

Выводы

1. Сочетание метформина и росиглитазона является наиболее современным подходом ко второму этапу медикаментозного управления СД 2.
2. Преимуществами данной комбинации являются: благоприятное воздействие на углеводный, липидный обмен, снижение ИР, а также сохранение функционального состояния β-клеток поджелудочной железы, вследствие снижения глюкозо- и липотоксичности.

T YU Demidova

ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва

  1. International Diabetes Federation. Diabetes and Cardiovascular disease; Time to Act. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2001.
  2. Neaton J.D., Wentworth D.N., Cutler J., Stamler J.,Kuller L. Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Reasearch Group. Ann Epidemiol. 1993; 3 :493-499.
  3. Manson J.E., Colditz G.A., Stampfer M.J., et al. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med. 1991; 151: 1141-1147.
  4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with metformin on complications in overweigth patients with type 2 diabetes Lancet 1998:352; 837-885.
  5. Long-term results of Kumamoto study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients Diabetes Care;23(suppl.2):B21-B29.
  6. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study Lancet1999;353:617-622.
  7. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа, Учебное пособие. М,2003г.
  8. Кононенко И.В. Смирнова О.М. Роль синтетического лиганда PPAR - росиглитазона в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа Сахарный диабет 2005 №2 с. 66-73.
  9. David M. Nathan, John B. Buse, Mayer B. Davidson, Robert J. Heine, Rury R. Holman, Robert Sherwin, and Bernard Zinman Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy; Diabetes Care 2006.
  10. Jones N.P. et al Long-term efficacy of rosiglitazone as monotherapy or in combination with metformin Diabetologia 2000;43:A192.
  11. Werner A.L. Travaglini MT A review of rosiglitazone in type 2 diabetes mellitus Pharmacotherapy 2001; v. 21(9); 1082-1099.
  12. Ovalle F., Bell D.S. Clinical evidence of thiazolidindionediones - induced improvement of pancreatic cell function in patients with type 2 diabetes mellitus Diabetes Obes Metab 2002;4: 56-59.
  13. Fonseca V.A., Biswas N., Salzman A. Once-daily rosiglitazone in combination with metformin effectively reduced hyperglycemia in patients with type 2 diabetes Diabetes 1999 ;48: A100.
  14. O' Moore-Sullivan T.M., Prins J.B. Thiazolidindiones and type 2 diabetes: new drugs for an old diseases.
  15. Despres J. Abdominal obesity is important component of insulin-resistence sindrom Nutricion 1993;9:452-459.
  16. Клебанова Е.М., Креминская В.М., Балаболкин М.И. Розиглитазон и другие тиозолидиндионы в лечении сахарного диабета типа 2 Фарматека; 2005, №3(99),стр. 14-19.
  17. Diamant M., Heine R.J. Thiazolidindionediones in type2 diabetes mellitus: current clinical evidence Drugs 2003;63:1373-1405.
  18. Miyazaki Y.,He H. Rosiglitazone improves downstream insulin receptor signalling in type 2 diabetic patients Diabetes 2003 v. 52(8):1943-1950.

Views

Abstract - 722

PDF (Russian) - 368

PlumX


Copyright (c) 2007 Demidova T.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.