Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Kliniko-farmakologicheskie aspekty titirovaniya dozirovki metformina

Cover Page

Abstract


Метформин относится к числу базовых средств для лечения сахарного диабета 2 типа (СД 2), а также, совместно с препаратами других групп применяется при метаболическом синдроме, ожирении, дислипидемиях, дизовариальных нарушениях и некоторых других состояниях. Фармако дина мические эффекты препарата, имеющие отношение к лечению СД 2, известные к настоящему времени, включают в себя: усиление утилизации глюкозы; увеличение числа рецепторов к инсулину на клеточной мембране и активизацию транспорта глюкозы в тканях; уменьшение продукции глюкозы печенью; уменьшение всасывания углеводов в желудочнокишечном тракте; увеличение потребления глюкозы мышечной и жировой тканями

Метформин относится к числу базовых средств для лечения сахарного диабета 2 типа (СД 2), а также, совместно с препаратами других групп применяется при метаболическом синдроме, ожирении, дислипидемиях, дизовариальных нарушениях и некоторых других состояниях. Фармакодинамические эффекты препарата, имеющие отношение к лечению СД 2, известные к настоящему времени, включают в себя [1]:
  • усиление утилизации глюкозы;
  • увеличение числа рецепторов к инсулину на клеточной мембране и активизацию транспорта глюкозы в тканях.
  • уменьшение продукции глюкозы печенью;
  • уменьшение всасывания углеводов в желудочно-кишечном тракте;
  • увеличение потребления глюкозы мышечной и жировой тканями.
Метформин, таким образом, оказывает влияние на ключевой момент инсулинорезистентности – повышает чувствительность тканей к инсулину, скорее всего, за счет увеличения количества рецепторов инсулина на мембранах. На мембранах эритроцитов показано, что через 1 нед лечения число рецепторов увеличивается на 16%, а через 4 нед – на 84% [2]. К тому же метформин вызывает увеличение активности тирозинкиназы, гликогенсинтетазы, стимулирует синтез фосфатидилинозитол-3-киназы, ферментов, ответственных за переносчики глюкозы, и, таким образом, увеличивает ее утилизацию [3]. Предполагается, что и на пострецепторном уровне, наряду с потенцированием действия инсулина, он может оказывать непосредственное влияние на ферментные системы, участвующие в метаболизме глюкозы [4].
Метформин – единственное из пероральных сахаропонижающих средств, угнетающее продукцию глюкозы в печени, которая у больных СД 2 значительно увеличена. Это может быть обусловлено подавлением основных ферментов глюконеогенеза, повышением чувстительности гепатоцитов к инсулину и подавлением липолиза в висцеральной жировой ткани, что приводит к снижению поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень [5]. Снижение инсулинорезистентности в гепатоцитах под влиянием метформина стимулирует действие инсулина на ферменты обмена гликогена – фосфорилазу и гликогенсинтетазу, что активирует синтез гликогена, на который расходуется в том числе имеющаяся в печени глюкоза. Эти основные механизмы действия метформина приводят к снижению уровня глюкозы натощак и повышению чувствительности тканей к инсулину. Благодаря замедлению всасывания углеводов метформин практически не дает гликемических пиков после еды, чем отличается от производных сульфонилмочевины. Опасности гипогликемии при его применении нет. С фармакологической точки зрения будет правильно называть его антигипергликемическим, а не гипогликемизирующим средством. Уменьшение инсулинорезистентности метформином по иному, чем сульфонилмочевинными препаратами, механизму, препятствует гиперинсулинемии – мощному фактору дислипидемий, сердечно-сосудистых осложнений, абдоминального ожирения, повышенной агрегации тромбоцитов и угнетения фибринолитической активности плазмы [6]. Под влиянием метформина снижается окисление свободных жирных кислот [7], высокие концентрации которых способствуют инсулинорезистентности и синтезу атерогенных классов липопротеидов. Повышенный уровень свободных жирных кислот наблюдается при ожирении и СД 2. Метформин способен стабилизировать и даже снижать вес, особенно у лиц с ожирением, за счет уменьшения массы жировой ткани. Значительное уменьшение количества общего и висцерального жира при лечении метформином наблюдали у женщин с абдоминальным ожирением [8]. Учитывая роль абдоминального ожирения в патогенезе МС, снижение веса рассматривается у больных с ИР как способ профилактики сердечно-сосудистых осложнений [9].
Все вышеприведенные сведения не представляют особой новости для специалистов, поскольку препарат применяется несколько десятилетий, и фармакоэпидемиологические данные по его фармакодинамике и клинической эффективности убедительно доказывают целесообразность применения при СД 2. Вместе с тем клинико-фармакологические особенности метформина, особенно то, что касается его фармакокинетики, повлекшие необходимость внесения технологических новшеств в современные лекарственные формы, требуют внимания.
Абсорбция метформина медленная и может составлять до 6 ч. Период полуэлиминации из плазмы крови до 6 ч. Не метаболизируется и выводится с мочой в неизмененном виде. Важно заметить, что метформин не влияет на скорость печеночного кровотока и, с учетом, что и поступление его по портальной вене имеет константные характеристики, можно ожидать стабильных фармакокинетических параметров его в крови [10]. Среднетерапевтические плазменные концентрации 1–2 мкг/мл и не должны превышать 5 мкг/мл. Имеется дозозависимый характер установления максимальных концентраций в плазме от 1,03 мкг/мл при приеме 500 мг до 2,01 мкг/мл при приеме по 850 мг 3 раза в сутки. Концентрации метформина в стенке кишечника, слюнных железах, почках и печени превышают его уровень в плазме крови, тогда как в скелетных мышцах и мышце сердца содержание метформина практически соответствует таковому в плазме крови [7].
Особое внимание должно быть привлечено к существенному возрастанию максимальной концентрации и снижению почечного клиренса препарата у пожилых больных и пациентов с нарушением функции почек (рис. 1, 2). Согласно клинико-фармакологическому закону, равновесная концентрация любого препарата в крови, а следовательно, максимально возможный терапевтический эффект при выбранной дозе, устанавливается через 5 периодов его полуэлиминации. С учетом среднего значения этого периода для метформина следует полагать, что равновесная концентрация при нормальной функции почек устанавливается в течение 2 сут, что позволяет достаточно быстро оценить клиническую эффективность препарата. Вместе с тем короткий период полуэлиминации требует и пристального к себе внимания – необходимости постепенного повышения дозировки, так называемого титрования. Иными словами, лечебные дозировки метформина, диапазон которых 1,7–2 г в сутки [22], достигаются постепенно, начиная с 500 мг в сутки.
Опасность назначения всей суточной дозы сразу, при первом приеме, без титрования, к тому же без учета клиренсовой функции почек чревата развитием лактоацидоза, послужившего причиной запрета применения бигуанидов ранних поколений. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. предшественников глюкозы в процессе глюконеогенеза. Поступающий при этом в повышенном количестве в печень лактат используется для образования глюкозы как глюконеогенный субстрат, что препятствует развитию гипогликемии [11]. Однако при действии препаратов этого класса количество нарастающего лактата превышает образование пирувата, и создаются условия для развития молочнокислого ацидоза. В случае постепенного прибавления лечебной дозировки метформина до оптимальной это осложнение практически не встречается. Тщательный фармакоэпидемиологический метаанализ клинических исследований препарата у больных СД 2 показывает, что частота лактацидоза при его использовании составляет 8,4 случая на 100 тыс. человеко-лет, а в контроле (плацебо или другие сахаропонижающие средства) – 9 на 100 тыс. [12]. Таким образом, при правильной тактике титрования метформин не повышает риск лактоацидоза. Риск этого осложнения при лечении метформином в 20 раз ниже, чем при лечении фенформином, а смертность от него не выше таковой при гипогликемической коме, возникающей при неправильном применении препаратов сульфонилмочевины [13].
Существенной причиной для титрования дозировки метформина является также недостаточно хорошая переносимость полной суточной дозировки, данной одномоментно сразу при старте фармакотерапии. В качестве основных нежелательных эффектов метформина выступают желудочно-кишечные нарушения: диарея, вздутие живота, тошнота (табл. 1) [14]. Механизмы уменьшения всасывания углеводов в кишечнике под влиянием метформина еще не до конца выяснены. Известно, что распределение препарата в кишечнике меньше, чем в печени или почках, тем не менее концентрации вполне достаточны для эффективного вмешательства в процессы абсорбции и транспортировки углеводов (рис. 3) [15]. При использовании малых дозировок метформина в эксперименте транспорт глюкозы через слизистую тонкого кишечника изменялся незначительно – на 6,5%, при повышении концентрации бигуанида (соответствует приему 850 мг) уменьшение всасывания глюкозы происходило на 53,8% (p<0,001) [16]. Экстраполируя экспериментальные данные по концентрации метформина на фармакотерапевтические, принятые у человека, можно сделать вывод о том, что при использовании препарата в дозе 250–500 мг всасывание глюкозы страдает незначительно, а при назначении его в дозировке 2 г – уменьшается наполовину. При этом толерантности к антиабсорбционному эффекту метформина не прослеживается, т.е. он постоянен как во временном, так и количественном отношении [17].
Всасывание углеводов зависит от наличия дисахаридаз в щеточной кайме ворсинок тонкой кишки. Имеется детерминированная предельная срочная (одномомент­ная) энзиматическая активность, которая не может полноценно обработать весь объем остающихся в полости кишечника углеводов. Экспери­ментальные данные свидетельствуют о том, что при сахарном диабете дисахаридазы итак менее активны [18], что может усугубляться единовременным применения метформина в большой дозировке. Отно­сительный дефицит активности хотя бы одного энзима или более приводит к осмотической задержке воды неабсорбированными дисахаридами в просвете кишки. При синдроме нарушенного всасывания повышение осмолярности является следствием нарушения пищеварительно-транспортного конвейера и накопления в кишечном содержимом гидролизованных нутриентов. Поскольку слизистая оболочка тонкой кишки свободно проницаема для воды и электролитов, устанавливается осмотическое равновесие между содержимым тонкой кишки и плазмой, что и ведет к диарейному синдрому. Осмотическая диарея характеризуется жидким стулом, полифекалией, высокой осмолярностью химуса и фекалий, возрастанием фекальной концентрации короткоцепочечных жирных кислот и молочной кислоты, незначительными фекальными потерями электролитов, низким значением рН кала. Еще одним механизмом диареи в патогенезе ятрогенного воздействия высокодозной одномоментной терапии метформином можно считать возникающую гиперсекрецию со стороны слизистой оболочки кишечника. При начале терапии метформином с больших дозировок и высоком остаточном объеме углеводного содержимого в кишечнике неминуемо возникает бактериальное обсеменение тонкой кишки и связанные с жизнедеятельностью микроорганизмов биохимические процессы избыточного брожения и гниения в кишечнике.
Постепенное титрование дозировки метформина существенно снижает частоту диареи, вздутия живота и других неприятных ощущений, что повышает приверженность больных проводимой фармакотерапии. Казалось бы парадоксально – выше упоминалось, что эффект препарата по уменьшению всасывания углеводов остается относительно постоянным, неугасающим. Следовательно, углеводная масса остается той же, и нарушения ферментации и следующие за ними нежелательные эффекты – такими же в количественном и качественном выражении. За счет чего же достигается лучший комплаенс при титровании метформина?
По нашему мнению, есть две составляющие. Во-первых, больной в процессе лечения в случае появления дискомфорта начинает более тщательно следить за диетой. Говоря образно, метформин к тому же еще является дисциплинирующим фармакологическим фактором комплаентности диеты и его своеобразным индикатором. Во-вторых, активность ферментов подвержена определенным законам: если компенсаторно не могут значимо – по механизму отрицательной обратной связи – возрасти энзиматические возможности дисахаридаз, снижаемые метформином, увеличивается амилолитическая составляющая (количество, активность) панкреатического сока. Давно известно, что при СД 2 экзокринная функция поджелудочной железы практически не страдает [19]. При отсутствии у таких пациентов генетически детерминированных нарушений образования амилазы ее активность возрастает в десятки раз, что приводит к нормализации процесса внутрикишечного превращения углеводов без последующего их всасывания, поскольку функция дисахаридаз, как уже неоднократно отмечалось выше, снижена [20].
Таким образом, нивелировка возможного отрицательного эффекта метформина на функции органов пищеварения, кислотно-основное состояние лежит в плоскости постепенного увеличения его дозировки и полностью находится под контролем врача и пациента. Врачебная составляющая контроля зависит не только от понимания специалистом важности инициации и последующей консолидации фармакотерапии, но и от тех возможностей, которые предоставляет фармацевтическая промышленность для ее обеспечения. С этой точки зрения несомненно преимущество тех лекарственных форм метформина, которые могут применяться как в начальных невысоких дозировках, так и в дальнейшем – при наращивании дозы. К тому же имеется абсолютно четко прослеживаемая приверженность больных выбранной «марке» (торговому наименованию препарата, упаковке, даже виду таблеток). Больные в массе своей далеко не всегда ориентируются в том аспекте самолечения, который предусматривает прием даже одного и того же средства, но выпускаемого в разных дозировках. Нами это ранее было показано на примере антибиотиков, когда на основании опроса больных мы пришли к заключению, что более чем в половине случаев, когда больной сталкивается с тем что ему надо принимать одновременно 2–3 таблетки или для обеспечения разовой дозы, имеются нарушения в приеме [21]. Поэтому лучше всего использовать препараты, выпускаемые в лекарственных формах со среднетерапевтическими дозировками, при условии, что таблетки, как в случае с метформином, в целях титрования легко можно делить на части. В дальнейшем постепенное наращивание дозы пройдет для больного менее сложно. С этой точки зрения перспективы комплаенса лучше при использовании таблеток метформина по 1000 мг, которые можно было бы как разделить на 2 равные части для инициации лечения, так и использовать для дальнейшего постепенного повышения дозировки до оптимальной суточной.

Титрование Метформина (Консенсус Американской Диабетической Ассоциации и Европейской Ассоциации по изучению диабета, ADA/EASD, 2006 г.) [22]

  1. Начальная доза составляет 500 мг 1 или 2 раза в день во время еды (завтрак или ужин).
  2. Через 5–7 дней, при отсутствии побочных явлений со стороны органов пищеварения, доза увеличивается до 850–1000 мг перед завтраком и ужином.
  3. В случае появления побочных эффектов, дозу препарата следует уменьшить до первоначальной и попытаться увеличить ее позже.
  4. Максимально эффективная доза препарата обычно составляет 850 мг 2 раза в сутки. Увеличение дозы препарата до 3,0 г в сутки лишь немного улучшает показатели гликемии. Основным ограничением к увеличению дозы препарата обычно является развитие побочных эффектов со стороны органов пищеварения.
***
Сиофор® 1000 (Берлин-Хеми /Менарини) – новая форма метформина, хорошо зарекомендовавшего себя в России на протяжении 10 лет. Таблетка Сиофор® 1000, в отличие от препаратов метформина других производителей, единственная легко делящаяся на части благодаря широко нанесенной на нее риске. Простое деление таблетки Сиофора® 1000 позволяет с легкос­тью подобрать дозу препарата и обеспечить максимальную индивидуализацию лечения.

O I Karpov

Институт фармакологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург

  1. Campbell A. Glycaemic control in type 2 diabetes // Clin Evid. - 2005;14:474-490.
  2. Lord J.M., White S.I., Bailey C.J. et al. Effect of metformin on insulin receptor binding and glycaemic control in type II diabetes // Br.Med.J. - 1983;286(6368):830-831.
  3. Musi N., Goodyear L.J. Insulin resistance and improvements in signal transduction // Endocrine. - 2006;29(1):73-80.
  4. Musi N. AMP-activated protein kinase and type 2 diabetes // Curr Med Chem. - 2006;13(5):583-589.
  5. Guigas B., Bertrand L., Taleux N. et al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide- 1-beta-D-ribofuranoside and metformin inhibit hepatic glucose phosphorylation by an AMP-activated protein kinase-independent effect on glucokinase translocation // Diabetes. - 2006;55(4):865-74.
  6. Schumm-Draeger P.M. Current treatment with oral antidiabetic agents // MMW Fortschr Med. - 2006;148(9):33-35.
  7. Bailey C.J, Turner R.C. Metformin // N.Engl. J. Med. - 1996;334:574-579.
  8. Phillips S.A., Ciaraldi T.P., Kong A.P.S. et al. Modulation of circulating and adipose tissue adiponectin levels by antidiabetic therapy // Diabetes. - 2002;52:667-674. 9. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713-18.
  9. Signore A., Fiore V., Chianelli M. et al. The effect of metformin on liver blood flow in vivo in normal subjects and patients with non insulin dependent diabetes // Diabetes Res Clin Pract. - 1996;33(2):83-7.
  10. Khan J.K., Pallaki M., Tolbert S.R., Hornick TR. Lactic acidemia associated with met-formin // Ann Pharmacother. - 2003;37(1):66-9.
  11. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A., et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2003;163(21):2594-602.
  12. Chan N.N., Brain H.P., Feher M.D. Metformin-associated lactic acidosis: a rare or very rare clinical entity? Diabet Med 1999;16(4):273-81.
  13. http://www.mosbysdrugconsult.com/DrugConsult/ Top_200/Drugs/e3204.html#t003204-cp-1
  14. De-Sheng Wang D-S., Jonker J.W, Kato Y. et al. Involvement of organic cation trans-porter 1 in hepatic and intestinal distribution of metformin // Prarmacol. Exp. Ther. - 2002;302(2):510-5
  15. Ikeda T., Iwata K., Murakami H. Inhibitory effect of metformin on intestinal glucose absorption in the perfused rat intestine // Biochem Pharmacol. - 2000;59(7):887-90.
  16. Cheng A., George Fantus G. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes melli-tus // CMAJ - 2005;172(2):213-26
  17. McAnuff-Harding M.A., Omoruyi F.O., Asemota H.N. Intestinal disaccharidases and some renal enzymes in streptozotocin-induced diabetic rats // Life Sci. - 2006;78(22):2595-600.
  18. Bretzke G. Diabetes mellitus and exocrine pancreas function // Z Gesamte Inn Med. - 1984;39(16):388-90.
  19. Guarna M.M., Borowsky R.L. Genetically controlled food preference: biochemical mechanisms // Proc Natl Acad Sci USA. - 1993;90(11):5257-61.
  20. Karpov O., Zaytsev A. Utilization of antimicrobials in CAP // Abstr. 5-th Annual In-tern. Meeting ISPOR, 2000, Arlington, USA. In:Value in Health.- 2000;3(2):124-125.
  21. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetes Care 2006; 29 (8): 1963-1972.

Views

Abstract - 750

PDF (Russian) - 476

PlumX


Copyright (c) 2007 Karpov O.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.