Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Age-related hypogonadism in men with metabolic syndrome

Cover Page

Abstract


Aim.
To elucidate the relationship between testosterone and SSBG levels in men with age-related hypogonadism and metabolic syndrome.
Materials and methods.
The study included 125 men aged 30-80 years with a diagnosis of age-related hypogonadism. In all the cases, testosterone(T) and SSBG levels were determined, free T fraction calculated, and waist circumference measured. Almost half of the patients (n=56) presentedwith metabolic syndrome (MS) and underwent measurement of basal immunoreactive insulin (IRI).
Results.
Mean age of the patients (n=125) was 54 [46; 65] years, waist circumference 108 [102; 115] cm, total T 8.3 [5.9; 11] nmol/l (norm 12 -33.5), free T 140 [99.6; 184] pmol/l (norm <250), SSBG 38,8 [28.2; 63.2] nmol/l (norm 12.9 - 61.7). Positive correlation was found between thepatients age, total T and SSBG levels (r=0.33, p<0.001 and r=0.39, p<0.001 respectively) as well as between total T and SSBG levels (r=0.48,p?0.001). The patients were divided into 2 groups depending on the presence or absence of MS. Group 1 (MS, n=56) was characterized by lowerlevels of SSBG, total and free T and more pronounced abdominal obesity compared with group 2 (without MS, n=69). 31 patients in group 1 hadmean IRI level of 26,4 [13; 36.6] mcU/ml (norm 2.3 - 26.4). There was no correlation between SSBG and IRI levels. 18 patients had elevated IRIlevels (mean 33.95 [32.4; 62.5] mcU/ml that positively correlated with SSBG levels (r=0.53, p<0.0006).
Conclusion.
Patients with age-related hypogonadism and metabolic syndrome have lower levels of SSBG, total and free T and greater waist circumferencemeasures compared with age-matched patients without MS. Despite lowered SSBG level in group 1 patients, it remains within normallimits and therefore can not be used as a diagnostic marker of age-specific hypogonadism and MS. In patients with these conditions, there isno correlation between SSBG and IRI levels; in hypogonadic patients the SSBG level is unrelated to waist measures regardless of the presenceor absence of MS.

В настоящее время актуальность проблемы старения населения не вызывает сомнений, также как и факт существования такого состояния, как возрастной гипогонадизм (ВГ) у мужчин.

Основное внимание при диагностике ВГ уделяется изменениям гормональных показателей: общий, свободный тестостерон (Т), секс-стероид-связывающий глобулин (СССГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ). В последнее время накоплены данные о взаимосвязи снижения общего и свободного Т с компонентами метаболического синдрома (МС) у мужчин. Несмотря на то, что данные изменения и взаимосвязи к настоящему времени достаточно широко изучаются, данные о показателях общего Т и СССГ при сочетании ВГ и МС у мужчин противоречивы: с одной стороны, существует стойкое мнение о снижении уровня общего Т и повышении уровня СССГ при ВГ, с другой – имеются многочисленные данные о более низких показателях Т и СССГ с компонентами МС и инсулинорезистентностью у мужчин (табл. 1).

Известно, что в ряде случаев низкий уровень СССГ может «маскировать» наличие у пациента ВГ.

В связи с этим нами было предпринято исследование, целью которого было определение взаимосвязи уровней Т и СССГ у мужчин с ВГ и МС.

Материалы и методы

Были обследованы 125 мужчин в возрасте от 30 до 80 лет, у которых при обращении в отделение андрологии и урологии ФГУ Эндокринологический научный центр в период с апреля по ноябрь 2005 года был выявлен низкий уровень тестостерона (общий тестостерон < 12 нмоль/л или свободный тестостерон < 250 пмоль/л) и присутствовали клинические признаки ВГ (оценка по шкале AMS > 26 баллов), на основании чего был выставлен диагноз «возрастной гипогонадизм». Всем мужчинам, кроме определения уровня общего Т, производилось определение уровня СССГ, расчет уровня свободного Т и измерение окружности талии (ОТ). Расчет уровня свободного Т производился с использованием расчетного метода Вермюлена.

У 56 мужчин при дальнейшем обследовании на основании клинического осмотра и данных лабораторных обследований был диагностирован МС в соответствии с критериями Международной федерации диабета (IDF), согласно которым диагноз МС у мужчин устанавливается при наличии центрального ожирения (ОТ > 94 см (европейской популяции)) и как минимум двух из нижеперечисленных факторов:

  • повышение уровня триглицеридов ≥ 150 мг/дл (1,7 ммоль/л) или нормальный уровень триглицеридов при приеме соответствующей терапии;
  • снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) < 40 мг/дл (1,03 ммоль/л) или нормальный уровень ЛПВП при приеме соответствующей терапии;
  • артериальная гипертензия (АД ≥ 130/85 мм рт.ст. или нормальное АД, контролируемое гипотензивными препаратами);
  • повышение уровня (ГПН) ≥ 100 мг/дл (5,6 ммоль/л) или наличие ранее диагностированного сахарного диабета 2 типа (СД2).

В процессе исследования пациенты в зависимости от наличия или отсутствия МС были разделены на две группы: группа 1 (пациенты с МС) и группа 2 (пациенты без МС). В группе пациентов с МС был определен уровень базального иммунореактивного инсулина (ИРИ).

Статистическая обработка полученных данных была проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc. США, версия 6.0). Сравнение групп по количественным признакам осуществлялось непараметрическими методами с использованием U-теста Манна-Уитни для двух несвязанных групп. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. При описании количественных признаков представлены медианы, 25-я и 75-я процентили.

Результаты

Средний возраст обследуемых пациентов (n=125) составил 54 [46; 65] года, ОТ – 108 [102; 115] см, уровень общего Т – 8,3 [5,9; 11] нмоль/л (норма 12 – 33,5), уровень свободного Т – 140 [99,6; 184] пмоль/л (норма < 250). Средний уровень СССГ составил 38,8 [28,2; 63,2] нмоль/л (норма 12,9 – 61,7). При этом были обнаружены положительные корреляции между возрастом пациентов и уровнем общего Т (r=0,33; p<0,001) и СССГ (r=0,39; p=<0,001), а также между уровнем общего Т и СССГ (r=0, 48; p=<0,001).

В последующем, в зависимости от наличия или отсутствия МС, пациенты были разделены на две группы: группа 1 (пациенты с МС, n=56) и группа 2 (пациенты без МС, n=69). Характеристики групп пациентов представлены в таблице 2.

Таким образом, пациенты двух групп статистически не различались между собой по возрасту. В группе 1 был отмечен более низкий уровень общего, свободного Т и СССГ (однако уровень СССГ находился в пределах нормы в обеих группах), а также более высокая степень выраженности абдоминального ожирения по сравнению с группой 2.

Значимых корреляций между ОТ и СССГ ни в одной из групп выявлено не было.

У 31 пациента в группе 1 был определен уровень ИРИ, среднее значение которого составило: 26,4 [13; 36,6] мкЕд/мл (норма 2,3 – 26,4). В отличие от данных предыдущих исследований, никакой корреляции между уровнем СССГ и ИРИ обнаружено не было. Была выявлена отрицательная корреляция между уровнем общего Т и ИРИ (r=-0,47; p≤0,0008), а также уровнем свободного Т и ИРИ (r=-0,44; p≤0,0139). У 18 пациентов уровень ИРИ оказался повышенным: 33,95 [32,4; 62,5]. При этом была выявлена положительная корреляция между СССГ и повышенным ИРИ (r=0,53; p≤0,0006) (рис. 1).

Обсуждение

Существование такого состояния, как ВГ или возрастной андрогенный дефицит, является официально признанным и доказанным фактом. По определению Международного общества по изучению проблем пожилых мужчин (ISSAM), Международной ассоциации андрологов (ISA) и Европейской ассоциации урологов (EAU), ВГ (late-onset hypogonadism, LOH) определяют как клинический и биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте, характеризующийся типичными клиническими симптомами в сочетании с низким уровнем Т в крови (общий Т < 12 нмоль/л, свободный Т < 250 пмоль/л), что может приводить к существенному ухудшению качества жизни и отражаться неблагоприятным образом на функционировании многих органов и систем организма [1].

При этом к дальнейшему снижению уровня биодоступного Т (свободный Т плюс фракции, связанные с альбумином) приводит увеличение уровня СССГ с возрастом. В том случае, когда критерием диагноза является определение уровня биодоступного Т, гипогонадизм выявляется не менее чем у 70% мужчин в возрасте старше 60 лет [2].

По данным ряда авторов [1 – 5], у пожилых мужчин наблюдается снижение уровней общего и свободного Т и более чем двукратное повышение уровня СССГ по сравнению с молодыми мужчинами. Однако, по другим данным (рис. 2), существенное повышение уровня СССГ отмечается только у мужчин старше 85 лет, а у мужчин 35–84 лет уровень СССГ, несмотря на повышение, находится в нормальных пределах.

В исследовании Greendale и соавт. было продемонстрировано, что у мужчин с возрастом происходит снижение секреции как андрогенов, так и эстрогенов, причем, в отличие от женщин, на фоне более выраженного повышения СССГ [3].

Повышение уровня СССГ ряд исследователей объясняют одновременным снижением секреции гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 у пожилых мужчин [5].

В обширном исследовании ММАS (Massachusetts Male Aging study) с участием более 1500 мужчин 40–70 лет, наблюдаемых в течение семи-десяти лет, было показано, что с возрастом происходит снижение секреции общего Т на 2,8% в год (согласно более ранним данным – на 0,4% в год) и свободного Т на 2,5% в год (согласно более ранним данным – на 1,2% в год) с одновременным повышением уровня СССГ на 1,3% в год [4]. В этом же исследовании впоследствии было показано, что мужчины с низким уровнем Т и одновременно низким уровнем СССГ более предрасположены к развитию инсулинорезистентности и в последующем – СД2 [14].

В последнее время по мере изучения ВГ накопились многочисленные данные о его сочетании и связи с развитием висцерального ожирения [6 – 9], инсулинорезистентности [10], МС [11 – 13] и СД [14]. При этом часть исследователей считают снижение уровня общего Т при висцеральном ожирении обусловленным снижением уровня СССГ. Существует также мнение, что сопутствующая висцеральному ожирению гиперинсулинемия также вносит вклад в снижение уровня СССГ [15].

В исследовании Telecom при обследовании здоровых мужчин были обнаружены более низкие уровни СССГ у мужчин с более низким уровнем общего Т плазмы, а также негативная связь между низким уровнем общего Т и инсулина плазмы [10].

Есть исследования, где показана тормозящая роль инсулина на продукцию СССГ печенью у здоровых мужчин и у мужчин с избыточным весом [16].

Низкий уровень СССГ сопровождается снижением общего уровня Т плазмы и увеличением уровня свободного Т, что сопровождается, по мнению ряда авторов, повышенным метаболическим распадом свободного Т [17].

Также существуют данные о повышении уровня Т при снижении массы тела, что одновременно сопровождается увеличением уровня СССГ [18, 19].

Кроме того, показано наличие независимой ассоциации более высоких уровней общего и биодоступного Т и СССГ с более высокими показателями чувствительности к инсулину и сниженным риском развития МС вне зависимости от уровня инсулина и антропометрических показателей (в исследовании участвовали 400 мужчин в возрасте от 40 до 80 лет) [20].

В популяционном когортном исследовании с участием 1896 мужчин среднего возраста было показано, что низкие показатели Т и СССГ значимо ассоциированы не только с наличием компонентов МС, но и с развитием самого МС, вне зависимости от ИМТ [21].

Недавно опубликованные новые результаты MMAS подтвердили, что низкий уровень СССГ, общего Т ассоциированы с повышенным риском развития МС у мужчин, не страдающих ожирением (n=1709) [22].

При обследовании 77 мужчин в возрасте 20 – 60 лет была показана отрицательная значимая корреляция уровня СССГ с ИМТ, уровнем инсулина и индексом инсулинорезистентности [23].

При обследовании 452 мужчин в возрасте старше 65 лет было показано, что уровни общего Т и СССГ негативно ассоциированы с наличием МС [24].

Таким образом, на сегодняшний день мы располагаем двумя устойчивыми концепциями: о снижении уровня общего и свободного Т и повышении уровня СССГ при ВГ, а также о снижении уровня общего, свободного Т и СССГ в случае сочетания ВГ с МС. Причем в настоящее время данные о сниженной концентрации СССГ при МС носят преимущественно описательный характер, без попыток объяснения механизмов данных изменений.

В исследовании, проведенном нами, мы не обнаружили существенных изменений в уровне СССГ ни при ВГ, ни в случае сочетания ВГ с МС. Средние значения данного показателя не выходили за пределы нормы ни в одной из групп. Тем не менее уровень СССГ у пациентов с ВГ и МС, по нашим данным, оказался достоверно выше, чем у пациентов с ВГ без МС, что не соответствует данным литературы по этому вопросу.

Также, в отличие от данных предыдущих проанализированных нами исследований, нами не было обнаружено никакой связи между уровнем СССГ и ИРИ.

Скорее всего, для более точного понимания и интерпретации наших результатов необходимо более детальное изучение механизмов синтеза и взаимодействий СССГ в организме. Возможно, это поможет объяснить обнаруженную нами положительную корреляцию между уровнем СССГ и повышенным уровнем ИРИ у пациентов с ВГ и МС.

Кроме того, в ближайшем будущем мы планируем повторить данное исследование с привлечением большего количества пациентов.

Выводы

  1. У пациентов с ВГ и МС отмечаются статистически значимые более низкие показатели общего, свободного Т и СССГ, а также более высокие показатели ОТ по сравнению с пациентами того же возраста без МС.
  2. Несмотря на более низкие значения СССГ у пациентов с ВГ и МС, уровень СССГ в среднем находится в пределах нормы, как и у пациентов без МС. Следовательно, уровень СССГ не является значимым диагностическим маркером у пациентов с ВГ и МС.
  3. У пациентов с ВГ уровень СССГ не связан со значениями ОТ, независимо от наличия или отсутствия компонентов МС.
  4. У пациентов с ВГ и МС уровень СССГ не зависит от уровня ИРИ.

Yulia Alexandrovna Tishova

Endocrinological Research Centre, Moscow

Email: yulya_tishova@mail.ru

Georgy Zhiulievich Mskhalaya

Endocrinological Research Centre, Moscow

Svetlana Yur'evna Kalinchenko

Russian University of People’s Friendship, Moscow

  1. Nieschlag et al. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, and EAU recommendations. // J. Androl. - 2006. - Mar.-Apr.; 27(2). - Р. 135-137.
  2. Morales A., Lunenfeld B. Investigation, treatment and monitoring of lateonset hypogonadism in males. Official recommendations of ISSAM. International Society for the Study of the Aging Male // Aging. Male. - 2002. - Jun.; 5(2). - Р. 74-86.
  3. Greendale et al. Endogenous sex steroids and bone mineral density in older women and men: the Rancho Bernardo Study // J. Bone. Miner. Res. - 1997. - Nov.; 12(11). - Р. 1833-1843.
  4. Feldman H.R. et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts Male Aging study // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2002.-Р. 87-82.
  5. Kaufman J.M., Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications // Endocrin. Rev. - 2005. - 26. - Р. 833-876.
  6. Armellini et al. Hormones and body composition in humans: clinical studies // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. - Jun.; 24 Suppl. 2: - S.18-21.
  7. Dobs et al. Interrelationships among lipoprotein levels, sex hormones, anthropometric parameters, and age in hypogonadal men treated for 1 year with a permeation-enhanced testosterone transdermal system // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Mar.; 86(3). - Р. 1026-1033.
  8. Tsai et al. Low serum testosterone level as a predictor of increased visceral fat in Japanese-American men // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2000. - Apr.; 24(4). - Р. 485-491.
  9. Seidell J.C., Bjorntorp P., Sjostrom L., Kvist H., Sannerstedt R. Visceral fat accumulation in men is positively associated with insulin, glucose, and C-peptide levels, but negatively with testosterone levels // Metabolism. - 1990. - 39(9). - Р. 897-901.
  10. Simon et al. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Feb.; 82(2). - Р. 682-685.
  11. Marin P., Arver S. Androgens and abdominal obesity // Baillieres. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Oct.; 12(3). - Р. 441-451.
  12. Hu et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to allcause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women // Arch. Intern. Med. - 2004. - May 24; 164(10). - Р. 1066-1076.
  13. Laaksonen et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study // Eur. J. Endocrinol. - 2003. - Dec.; 149(6). - Р. 601-608.
  14. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O., Horton E.S., McKinlay J.B. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study // Diabetes Care. - 2000. - Apr.; 23(4). - Р. 490-494.
  15. Tchernof A., Labrie F., Belanger A., Prud'homme D., Bouchard C., Tremblay A., Nadeau A., Despres J.P. Relationships between endogenous steroid hormone, sex hormonebinding globulin and lipoprotein levels in men: contribution of visceral obesity, insulin levels and other metabolic variables // Atherosclerosis. - 1997. - 133(2). - Р. 235-244.
  16. Strain et al. The relationship between serum levels of insulin and sex hormone- binding globulin in men: the effect of weight loss // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - Oct.; 79(4). - Р. 1173-1176.
  17. Gooren L. Visceral obesity, the metabolic syndrome, androgens and estrogens // Aging. Male. - 2006. - Jun.; 9(2). - 75-79.
  18. Vermeulen A., Kaufman J.M., Giagulli V.A. Influence of some biological indexes on sex hormone-binding globulin and androgen levels in aging or obese males // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1996.-81(5).-Р. 1821-1826.
  19. Leenen R., van der Kooy K., Seidell J.C., Deurenberg P., Koppeschaar H.P. Visceral fat accumulation in relation to sex hormones in obese men and women undergoing weight loss therapy // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1994. - 78(6). - Р. 1515-1520.
  20. Muller et al. Endogenous sex hormones and metabolic syndrome in aging men // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - May; 90(5). - Р. 2618-2623.
  21. Laaksonen et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study // Eur. J. Endocrinol. - 2003. - Dec; 149(6). - P. 601-608.
  22. Cupelian et al. Low sex hormone-binding globulin, total testosterone, and symptomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Mar.; 91(3). - Р. 843-850.
  23. Osuna et al. Relationship between BMI, total testosterone, sex hormonebinding- globulin, leptin, insulin and insulin resistance in obese men // Arch. Androl. - 2006. - Sep.-Oct.; 52(5). - Р. 355-361.
  24. Maggio et al. Association between hormones and metabolic syndrome in older Italian men // J. Am. Geriatr. Soc. - 2006. - Dec.; 54(12). - P. 1832-1888.
  25. Vermeulen A. et al. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - 84. - Р. 3666-3672.
  26. A new IDF worldwide definition of the metabolic syndrome: the rationale and the results // Diabetes Voice. Vol. - 50 Issue 3.
  27. Lunenfeld et al. ISA, ISSAM and EAU recommendations for the investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: scientific background and rationale //Aging.Male.-2005.-Jun.;8(2).-Р. 59-74.

Views

Abstract - 969

PDF (Russian) - 548

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2010 Tishova Y.A., Mskhalaya G.Z., Kalinchenko S.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.