Optimization of therapy of type 2 diabetes mellitus with the oral hypoglycemic agent glimepiride

Cover Page

Abstract


Type 2 diabetes is believed to develop as a result of lowered insulin secretion and insulin resistance leading to hyperglycemia. Sulfonylureas stimulateinsulin secretion and thereby decrease blood glucose level which accounts for their wide application in the treatment of diabetes. However, manyagents of this class produce side effects (increased body mass, hypoglycemia, resistance to therapy, etc.) attributable to excess stimulation of insulinsecretion. Glimepiride is as efficient as traditionally used sulfonylureas but causes a smaller rise in insulin secretion. Sulfonylurea receptors showlower affinity for glimepiride than for glibenclamide. Formation and dissociation of glimepiride-receptor complexes occur faster than those of glibenclamide-receptor complexes. In addition, therapeutic effect of glimepiride was shown to be associated with improved insulin sensitivity. It is concludedthat glimepiride is an efficacious agent for the treatment of type 2 diabetes.

Full Text

Cахарный диабет 2 типа (СД2) – одно из самых распространенных тяжелых заболеваний во всем мире. Главной угрозой СД является снижение про­должительности и качества жизни. Теперь это больше не «заболевание пожилых», поскольку 46% мировой популяции, страдающей СД2, – люди трудоспособного возраста (40 – 59 лет). Снижение трудоспособности, расходы на профилактику и лечение поздних осложнений СД представляют собой серьезное социально-экономическое бремя для систем здравоохранения и общества в целом. Однако доказано, что лечение, основанное на применении лекарственных средств с высоким антигипергликемическим эффектом, минимальным количеством побочных реакций, а также удобных при постоянном использовании является оптимальной тактикой, приводящей к существенному сокращению расходов на лечение этого заболевания.

Патогенетические особенности СД2

Патогенетический подход к лечению основывается на понимании стадийности развития СД2: от метаболического синдрома через стадию манифестного СД2 вплоть до инсулинопотребного СД [1]. Инсулинорезистентность (недостаточный биологический ответ клеток на достаточное содержание инсулина в крови), сформированная на фоне дисфункции β-клетки поджелудочной железы, является основой нарушений углеводного обмена. В норме секреция инсулина происходит периодически, короткими периодами со значительными колебаниями уровня гормона. Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД2 является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном либо пероральном введении глюкозы. Кроме того, у пациентов наблюдается снижение реакции β-клеток в ответ на другие секретогоги (аргинин, секретин и т.д.), подавление пульсирующего характера секреции инсулина, уменьшение максимальных секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина. На сегодняшний день уточнены далеко не все механизмы указанных нарушений. Предположительно, гла­вен­ствующую роль в развитии функциональных и структурных изменений β-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистентность, липо-, глюкозотоксичность, накопление амилоида, влияние провоспалительных цитокинов, нарушение эффектов инкретинов.

Гиперинсулинемия и постоянная гипергликемия сначала снижают чувствительность, а затем блокируют инсулиновые рецепторы. При этом соответственно уровню гиперинсулинемии не только уменьшается количество инсулиновых рецепторов, но и подавляются пострецепторные механизмы, опосредующие его действие. На фоне гиперинсулинемии поступающие с пищей жиры в избытке депонируются жировой тканью, кроме того, гиперинсулинемия подавляет распад жира, что способствует прогрессированию ожирения, в итоге этих процессов происходит усиление инсулинорезистентности [1, 2, 3].

Алгоритм лечения СД2

Главной целью лечения СД2 является достижение уровня глюкозы крови как можно ближе к нормальному без высокого риска гипогликемий путем сохранения функции β-клеток и уменьшения инсулинорезистентности. Показатели гликированного гемоглобина, превышающие 7%, должны стать стимулом к изменению терапии, направленной в итоге на снижение риска микро- и макрососудистых осложнений СД.

Принципы лечения СД2 формировались постепенно, по результатам многочисленных исследований, отвечающих требованиям доказательной медицины, направленных на изучение этиологии и патогенеза заболевания. Современные представления о подходах к терапии были полностью отражены в алгоритме ведения пациентов с СД2, созданном при совместной работе Американской диабетической ассоциации (АDА) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (ЕАSD) в 2006 г. и обновленном в 2008 г. с целью стандартизации оказания медицинской помощи больным на разных стадиях заболевания (схема 1). Международные клинические рекомендации полностью вошли и в 4-е издание алгоритмов специализированной медицинской помощи больным СД в Российской Федерации в рамках федеральной программы «Сахарный диабет» и обязательны к выполнению на амбулаторном и стационарном уровнях [4, 5].

Первым этапом на пути лечения впервые выявленного СД2 должна быть модификация образа жизни, что обусловлено влиянием многочисленных благоприятных эффектов снижения массы тела и увеличения физической активности на углеводный и липидный обмены. Однако у большинства пациентов не удается поддерживать нормогликемию путем немедикаментозных вмешательств, поэтому одновременно с модификацией образа жизни при установлении диагноза «СД2» целесообразно начинать терапию метформином. При неэффективности этого шага, что проявляется сохранением в течение 2-3 месяцев уровня гликированного гемоглобина (HbA1c)≥7%, рекомендован переход к следующему этапу.

Второй этап – это усиление медикаментозной терапии, для чего наиболее подходят такие препараты, как базальный инсулин или производные сульфонилмочевины (ПСМ). При этом выбор препарата определяется уровнем HbA1c: если он находится в интервале 7,0-8,5%, то целесообразно назначение ПСМ. В качестве ПСМ целесообразно назначение лекарственных средств последних генераций, например глимепирида как более безопасного, в отличие от глибенкламида, на фоне приема которого отмечается высокий риск развития гипогликемий [6]. Назначение пиоглитазона и инкретиномиметиков отложено на 2-й уровень как менее изученная терапия и может быть рекомендовано на усмотрение врача в индивидуальных случаях.

При HbA1c выше 8,5% необходимо использовать инсулин как наиболее эффективное сахароснижающее средство.

Третий этап врач осуществляет в том случае, если модификация образа жизни, назначение метформина и второго перорального сахароснижающего препарата (ПССП) или базального инсулина не привели к снижению гликемии до целевых значений. Приближение уровня HbA1c к целевому значению – 7%<HbA1c<8,0% – позволяет назначить третий ПССП, однако этот подход ассоциируется с более высокими затратами и менее эффективен, чем добавление базального инсулина или интенсификация инсулинотерапии [4, 5].

В дополнение к поддержанию строгого контроля гликемии ADA и EASD рекомендуют контролировать и другие показатели компенсации СД, включая ХС ЛНП, ХС ЛВП, триглицериды и артериальное давление [4, 5].

В процессе перехода от одного варианта терапии к другому необходимо учитывать индивидуальные критерии. У молодых пациентов с целью предупреждения поздних осложнений рекомендуется добиваться поддержания гликемии натощак и через 2 часа после еды, а также HbA1c на уровне, близком к норме. У пожилых пациентов, состояние которых не позволяет рассчитывать на соблюдение рекомендаций врачей, допустимо поддержание гликемии натощак на уровне 7–11 ммоль/л. В таком случае целью лечения является не предупреждение развития осложнений, до поздних степеней которых пациенты чаще не доживают в силу возраста и тяжелой сопутствующей патологии, а предотвращение выраженной декомпенсации и тяжелых гипогликемий.

Механизмы действия сахароснижающих препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии при СД2: нарушение секреции инсулина поджелудочной железой, периферической инсулинорезистентности и избыточной продукции глюкозы печенью. В современной эндокринологии накоплен большой по объему и клинической значимости опыт использования таблетированных сахароснижающих препаратов различных групп (бигуанидов, ПСМ, агонистов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом-γ (PPARγ), ингибиторов глюкозидаз, глинидов). Разработаны новые классы препаратов, которые лишь начинают входить в повседневную практику врача: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Терапия инсулинорезистентности

Медикаментозное лечение пациентов с СД2 начинают с назначения препарата группы бигуанидов – метформина. В лечении СД2 метформин используется с 1957 года. Метформин, не изменяя секреции инсулина, снижает глюкозу плазмы натощак на 3,3–3,9 ммоль/л, уровень HbA1c – на 1,0–2,0% за счет нескольких эффектов:

  • повышение чувствительности периферических тканей-мишеней (печень, жировая и мышечная ткани) к инсулину;
  • уменьшение продукции глюкозы печенью путем снижения глюконеогенеза и гликогенолиза;
  • дополнительным эффектом терапии является уменьшение всасывания углеводов в кишечнике.

Лечение метформином способствует уменьшению массы тела в среднем на 1,5 кг в год. Препарат не только снижает гликемию без риска гипогликемических состояний, но и наиболее значимо, как показало Британское проспективное исследование по СД United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), снижает риск летальности, связанной с диабетом, что обусловлено нормализацией параметров:

  • липидного профиля (снижение общего холестерина на 10%, триглицеридов – на 20–30%);
  • реологии крови (повышение фибринолиза и снижение продукции ингибитора активатора плазминогена-I) [1, 2, 7, 8].

Начальная суточная доза препарата составляет 500 – 850 мг, биодоступность – 50–60%. Максимальное насыщение достигается при дозе, равной 3 г [2].

Влияние на секрецию инсулина поджелудочной железой

ПСМ, как и метформин, имеют полувековой клинический опыт использования. Механизм действия максимально реализуется только при сохраненной функции инсулярного аппарата железы и обусловлен связыванием ПСМ со специфическими рецепторами плазматической мембраны β-клетки, которые интегрированы в структуру АТФ-зависимых К+-каналов плазматических мембран. Закрытие КАТФ+-каналов при взаимодействии ПСМ с рецепторами β-клетки инициирует изменение мембранного потенциала клетки, затем открываются Са++-каналы; ионы кальция, являющегося сократительным микроэлементом, поступают в клетку. Таким образом, происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и стимуляция секреции инсулина путем экзоцитоза.

В процессе накопления клинического опыта использования препаратов данной группы наряду с положительными эффектами замечены нежелательные побочные эффекты: гипогликемические состояния, повышение массы тела и резистентность к терапии.

ПСМ отличаются различной аффинностью к рецептору КАТФ+-каналов, длительностью действия (а следовательно, частотой приема препарата), а также риском развития побочных эффектов. Единственным препаратом третьей генерации, имеющим высокую эффективность, хороший профиль безопасности и удобный способ применения, является глимепирид (Амарил®).

Впервые применение Амарила® было одобрено в стране-производителе (ФРГ) в июне 1995 г., и уже в ноябре того же года он был одобрен Федеральным управлением по надзору за качеством лекарственных препаратов и продуктов питания США. 28 января 1998 г. Минздрав РФ зарегистрировал Амарил®. Столь быстрое введение препарата в перечень сахароснижающих препаратов обусловлено целым рядом благоприятных эффектов, доказанных в ходе изучения Амарила® в процессе клинических исследований [9].

Как и традиционные ПСМ, Амарил® стимулирует секрецию инсулина путем закрытия КАТФ+-каналов, запуская каскад вышеописанных реакций. Однако уже на этом, самом существенном этапе действия, имеется отличие Амарила® от других ПСМ. В то время как другие препараты связываются на клеточной мембране β-клетки с рецептором, молекулярная масса которого составляет 140 кДа, Амарил® связывается с субъединицей этого рецептора массой 65 кДа (рис. 1). Благодаря этому Амарил® в 2,5-3 раза быстрее связывается со своим рецептором по сравнению с другими препаратами группы ПСМ. Таким образом, глимепирид обладает быстрым началом действия. Препарат способен высвобождаться и диссоциировать с рецепторным аппаратом β-клетки в 8-9 раз быстрее, чем другие ПСМ, что обусловливает менее выраженное повышение уровня инсулина и, как следствие, более редкие гипогликемические реакции [11]. Амарил® улучшает контроль гликемии за счет восстановления первой фазы секреции инсулина и улучшения второй фазы [10].

В четырехлетнем популяционном проспективном исследовании было продемонстрировано, что у пациентов с СД2 (30768 пациентов, обращавшихся за медицинской помощью в стационар с симптомами тяжелой гипогликемии) терапия Амарилом® в 6,5 раз реже приводила к развитию тяжелых гипогликемий, чем терапия глибенкламидом – 0,86 и 5,6 эпизодов соответственно на 1000 пациентов в год, несмотря на то, что Амарил® назначался пациентам чаще (n=1768), чем глибенкламид (n=1721). За период наблюдения тяжелые гипогликемии были зафиксированы лишь у 6 пациентов, получавших Амарил®, в то время как среди получавших глибенкламид их зарегистрировали у 38 пациентов. Таким образом, Амарил® обладает лучшим профилем безопасности при длительном применении по сравнению с глибенкламидом, не уступая ему по сахароснижающему действию [6].

Амарил® – первый и единственный препарат сульфонилмочевины 3-й генерации, способный уменьшать инсулинорезистентность периферических тканей [12]. К важнейшим экстрапанкреатическим эффектам Амарила® можно отнести следующие:

  • ингибирование глюконеогенеза в печени за счет повышения концентрации ингибитора глюконеогенеза фруктозы-2,6-бифосфата, что позволяет снизить уровень гликемии натощак и между приемами пищи;
  • антиатерогенное действие: способствует нормализации содержания липидов за счет снижения перекисного окисления липидов;
  • антитромботическое действие: снижение агрегации тромбоцитов за счет избирательного ингибирования циклооксигеназы, участвующей в образовании тромбоксана А2 [13, 14].

Таким образом, за счет экстрапанкреатических свойств Амарил® является сахароснижающим препаратом широкого спектра действия, что имеет особое клиническое значение.

В настоящее время ведущие кардиологические ассоциации мира, в том числе Российская ассоциация, считают, что сочетание СД2 с ишемической болезнью сердца отягощает течение заболевания, соответственно, снижение риска развития кардиоваскулярных катастроф является одной из наиболее важных целей лечения данной группы пациентов. Важным преимуществом Амарила® перед традиционными ПСМ является отсутствие реального негативного влияния на сердечно-сосудистую систему. Как было указано, ПСМ закрывают КАТФ+-каналы для стимуляции секреции инсулина, этот процесс происходит и в клетках сердечной мышцы; в физиологических условиях большинство из них закрыты, но в условиях ишемии должны открываться. В проведенных исследованиях было показано: глимепирид не влияет на защитный механизм «ишемического прекондиционирования» миокарда, что свидетельствует о преимуществах его использования у пациентов с СД2 с ИБС по сравнению с другими ПСМ [15, 16].

Амарил® полностью метаболизируется в печени и выводится из организма двумя путями: почками – 58%, через ЖКТ – 35% [13]. Пациенты с нарушением функции почек хорошо переносят Амарил®, который не кумулируется у этих больных [17]. Препарат не взаимодействует с такими широко применяемыми лекарственными средствами, как ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов нифедипинового ряда. Необходимо отметить, что фармакокинетика Амарила® у лиц пожилого и старческого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов [13].

Препарат создает хороший уровень качества жизни и высокую приверженность пациента терапии, так как при приеме Амарила® от пациента не требуется соблюдение периода ожидания (30–45 минут перед приемом пищи), и назначается он 1 раз в сутки. Амарил® выпускается в четырех различных дозировках: 1 мг, 2 мг, 3 мг и 4 мг, что позволяет подобрать максимально эффективную дозу для каждого пациента (рис. 2). Для удобства больных каждая дозировка имеет свой цвет [13].

В последние десятилетия все большее внимание исследователей стали привлекать не только клинические, но и экономические аспекты терапии СД, поэтому в фармакоэкономическом исследовании Kabadi U.M. были учтены вышеперечисленные оригинальные эффекты глимепирида (Амарил®), а также стоимость этого препарата, и сделано заключение, что монотерапия глимепиридом или комбинация его с другими сахароснижающими препаратами (метформин, инсулин) являются наиболее эффективными еще и с экономической точки зрения [18].

Преимущества комбинированной сахароснижающей терапии таблетированными препаратами

В ходе использования традиционного ступенчатого подхода у лиц с недостаточной компенсацией на субмаксимальных дозах монотерапии следующим шагом является повышающая титрация дозы монотерапии. Однако титрация до максимальных рекомендуемых доз может быть неэффективной, а также сопровождаться риском побочных эффектов.

Например, в 14-недельном исследовании с монотерапией метформином у 451 пациентов с СД2 повышение дозы препарата с 2000 до 2500 мг/сут не приводило к дальнейшему улучшению контроля гликемии. Доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, увеличилась более чем в два раза (в группе метформина в дозе 2000 мг/сут – 4%; в группе метформина в дозе 2500 мг/сут – 10%) [19].

Поэтому у пациентов, недостаточно компенсированных на субмаксимальных дозах монотерапии, комбинированная терапия может быть предпочтительнее, чем повышающая титрация до максимальных доз одного препарата.

СД2 является неуклонно прогрессирующим заболеванием, в связи с чем раннее применение комбинированной терапии ПССП на фоне сохранной функции поджелудочной железы обеспечивает лучшую и более быструю компенсацию СД с достижением целевых значений гликемии. Возможность комбинирования препаратов в низких дозах вместо повышающей титрации монотерапии дает потенциальное снижение риска побочных эффектов, при этом отмечается взаимодополняющий механизм действия лекарств. Все перечисленные преимущества своевременно начатой комбинированной терапии позволяют замедлить прогрессирование СД.

В двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом рандомизированном исследовании при участии 372 пациен­тов с СД2, не достигших компенсации гликемии на монотерапии метформином в дозе 2550 мг/сут как минимум в течение четырех месяцев, продемонстрировано, что комбинация метформина и Амарила® по сравнению с монотерапией одним из препаратов обеспечивает лучший контроль гликемии. К концу исследования в группе комбинированной терапии уровень HbA1c снизился на 0,74% (p<0,001) по сравнению с группой монотерапии метформином, где уровень HbA1c увеличился на 0,07%. Уровень гликемии натощак (ГКН) и постпрандиальной гликемии (ППГ) снизился на 2,4 и 2,6 ммоль/л соответственно (p<0,001) в группе комбинированной терапии метформином и глимепиридом по сравнению с группой монотерапии метформином, где показатели ГКН и ППГ увеличились на 0,8 и 1,1 ммоль/л соответственно (p<0,001) [20].

В отечественной лечебной практике, в том числе и в клинике эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, активно используется комбинация препаратов Амарил® и метформин. В комбинации эти препараты помогают улучшить контроль гликемии благодаря своим комплементарным механизмам действия.

В таблице 1 приведена эффективность сочетания метформина и ПСМ по сравнению с другими схемами лечения [21].

Лечение фиксированными дозами в комбинации препаратов – это следующий этап на пути оптимизации терапии СД2. Такая схема является предпочтительной для контроля гликемии в связи с рядом важных и интересных преимуществ, убедительно доказанных в исследованиях. Известно, что комбинация фиксированных доз ПССП по сравнению с приемом их компонентов по отдельности обладает:

  • улучшенной приверженностью пациента к терапии;
  • более низкой стоимостью (в большинстве ситуаций стоимость комбинации препаратов ниже стоимости ее отдельных компонентов, а в некоторых случаях цена такая же, как у одного из препаратов в этой комбинации, поэтому второй препарат оказывается «бесплатным») [22].

В итоге применение комбинированной терапии обеспечивает более высокую эффективность, меньшее количество побочных эффектов и улучшение соблюдения режима лечения.

Своевременное и интенсивное лечение СД2 приводит к уменьшению частоты развития поздних осложнений. Оптимизация лечения с клинической и экономической позиций позволяет существенно снизить бремя СД, в первую очередь для пациента. Препарат группы ПСМ последнего поколения Амарил® удовлетворяет большинству критериев оптимального ПССП. Поскольку по мере прогрессирования заболевания монотерапия не позволяет надежно контролировать глюкозу крови, возникает потребность в комбинированной терапии. Комбинация глимепирида и метформина обеспечивает должный контроль гликемии и повышает приверженность пациентов к лечению.

About the authors

Tatiana Ivanovna Romantsova

I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Email: romantsovatatiana@rambler.ru

Nadezhda Viktorovna Maksimova

I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

References

  1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. Руководство для врачей. - М.: Универсум Паблишинг, 2003. - 455 с.
  2. Дедов И.И., Демидова И.Ю. Бигуаниды в современной практике лечения сахарного диабета 2 типа. Пособие для врачей. - М.: 1999. - 42 с.
  3. Ward W.K., Beard J.C., Halter J.B. et al. Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes Care. - 1984. - 7. - P. 491-502.
  4. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of therapy // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32, 1. - P. 193-203.
  5. Александров А.А., Галстян Г.Р., Григорян Г.Р., Кураева Т.Л., Липатов Д.В., Майоров А.Ю., Миленькая Т.М., Петеркова В.А., Токмакова А.Ю., Смирнова О.М., Суркова Е.В., Сухарева О.Ю., Чугу- нова Л.А., Шамхалова М.Ш. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М., 2009. - 104 с.
  6. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide // Diabetes. Metab. Res. Rev. - 2001. - 17(6). - Р. 467-473.
  7. Knowler W.C., Barrlett-Connor E., Fowler S.E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. - 2002. - 346. - Р. 393-403.
  8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. - 1998. - Sep. 12; 352(9131). - P. 854-865.
  9. Мкртумян А.М. О лечении сахарного диабета 2 типа глимепири дом // Сахарный диабет. - 2000. - №4. - C. 20-24.
  10. Korytkowski M., Thomas A., Reid L. et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2002. - 25. - Р. 1607-1611.
  11. Muller G., Hartz D., Punter J. et al. Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the ƒ-cell sulfonylurea receptor. II Photoaffinity labeling of a 65 kDa protein by [3H] glimepiride // Biochim Biophys Acta. - 1994. - 1191. - P. 267-277.
  12. Jacobs D.B., Hayes G.R., Lockwood D.H. Effect of chlorpropamide on glucose transport in adipocytes in the absence of changes in insulin binding and receptor-associated tyrosine kinase activity // Metabolism. - 1987. - 36. - Р. 548-554.
  13. Инструкция по медицинскому применению препарата АмарилR. Регистрационный номер П №015530/01 от 12.04.2004 г.
  14. Шустов С.Б., Ромашевский Б.В., Лысенко А.Г. Влияние АмарилаR на углеводный, липидный обмен и гемодинамику у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. - 2001. - №4. - С. 42-45.
  15. Александров А.А. Сахароснижающая терапия и сердце: бремя до- казательств // Consilium Medicum. - 2002. - Т. 4, №10. - C. 551- 554.
  16. Klepzig H., Kober G., Matter C., at al. Sulfonylureas and ischemic preconditioning; a double - blind, placebo - controlled evaluation of glimepiride and glibenclamide // Eur. Heart. J. - 1999. - 20. - P. 439.
  17. Lehr K.H., Damm P. Simultaneous determination of the sulfonylurea glimepiride and its metabolites in human serum and urine by high-performance liquid chromatography after pre-column derivati zation // J. Chromatogr. - 1990. - 497. - P. 526.
  18. Kabadi U. M. Cost-effective management of hyperglycemia in patient with type 2 diabetes using oral agents //Managed Care. - 2004. - 6. - Р. 48-59.
  19. Garber A.J., Duncan T.G., Goodman A.M. et al. Efficacy of Metformin in Type II Diabetes: Results of a Double-blind, Placebo-controlled, Dose-response Trial // Am. J. Med. - 1997. - Vol. 103. - P. 491- 497.
  20. Charpentier G., Fleury F., Kabir M. et. al. Improved glycaemic control by addition of glimepiride to metformin monotherapy in Type 2 diabetic patients // Diabet. Med. - 2001. - 18(10). - Р. 828-834.
  21. Riddle M. Combining sulfonylureas and other oral agents // The American Journal of Medicine. - 2000. - Volume 108, Issue 4. - P. 15-22.
  22. Chelim C., Jamie C.B., Kenneth A.L., Michael T.J. Patient adherence and reimbursement amount for antidiabetic fixed-dose combination products compared with dual therapy among texas medicaid recipients // Clinical Therapeutics. - 2008. - 30, Issue 10. - Р. 1893- 1907.

Statistics

Views

Abstract - 1268

PDF (Russian) - 813

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2010 Romantsova T.I., Maksimova N.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies