Clinical implementetion of vildagliptin: data from recent studies comparing incretin-based medications

Cover Page

Abstract


The introduction of DPP-4 inhibitors substantially increased therapeutic options for type 2 diabetes mellitus (T2DM). The unique mechanism of action allows using these agents both as monotherapy and in combination with conventional anti-diabetes drugs. Evidence base for efficacy and safety of DPP-4 inhibitors deepens every year, but to date only a few studies addressed direct comparison between individual agents within this pharmacological class.
Current article presents data from the studies comparing vildagliptin with other DPP-4 inhibitors, as well as GLP-1 agonists.

Full Text

Терапевтические возможности лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) стремительно расширяются. С появлением новых видов терапии врачи получают современные механизмы для управления гипергликемией. Одной из наиболее перспективных групп сахароснижающих препаратов являются инкретин-направленные средства: ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). В связи с простотой применения и дозирования ингибиторы ДПП-4 получили широкое распространение, как в мире, так и в России. Ингибирование фермента ДПП-4 позволяет преодолеть некоторые проблемы, связанные с использованием агонистов рецепторов ГПП-1, в частности, режима введения (инъекции) и такого нежелательного явления, как тошнота. Ингибиторы ДПП-4 обладают глюкозозависимым механизмом действия и продлевают активность эндогенного ГПП-1, благодаря чему имеют высокую степень безопасности и хорошо переносятся. Помимо сказанного эту группу препаратов отличает хорошая эффективность. Ингибиторы ДПП-4 широко применяются в виде монотерапии, однако, это не единственная терапевтическая опция для данной группы лекарственных средств.

В связи с прогрессирующим характером СД2 получить необходимый терапевтический эффект становится со временем более затруднительным. Поэтому многие пациенты нуждаются в комбинированной сахароснижающей терапии; согласно результатам исследования UKPDS, через три года после постановки диагноза такая необходимость возникает у 45%, а через девять лет – уже у 75%. В этом плане пристальное внимание привлекает комбинация ингибитора ДПП-4 и метформина. Механизм действия ингибиторов ДПП-4 дополняет основные фармакологические эффекты метформина, которые включают снижение эндогенной продукции глюкозы печенью и улучшение чувствительности тканей к инсулину [1]. Иначе говоря, одновременное воздействие на различные патофизиологические нарушения обеспечивает больший сахароснижающий потенциал: согласно результатам исследований, снижение уровня НbА1с может достигать 1,7% [2].

Группа ингибиторов ДПП-4 постоянно пополняется новыми представителями. В настоящее время в России зарегистрировано четыре ингибитора ДПП-4: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин. В связи с этим разнообразием особый интерес представляет сравнение препаратов внутри группы. До сих пор не проводилось крупных исследований по сравнению эффективности препаратов внутри группы и, в частности, сравнения вилдаглиптина с другими представителями ингибиторов ДПП-4. Однако существуют отдельные исследования и мета-анализы, где такое сравнение представлено. 

Для настоящего обзора отбор статей проводился по базе данных PubMed (MedLine). Поисковый запрос включал термины «vildagliptin», «comparison», «studies» в различных комбинациях с операторами «AND»/«OR». Также применялись дополнительные фильтры при поиске («Humans», «Comparative Study», «Review»). Из отобранных статей вручную были выделены статьи, в которых описывались исследования сравнения вилдаглиптина с другими представителями групп препаратов с инкретиновой активностью. 

Важная информация была получена в исследовании Marfella R. и соавт. (2010), в котором было проведено прямое сравнение двух наиболее изученных ингибиторов ДПП-4 – вилдаглиптина и ситаглиптина с участием 38 пациентов с СД2 и неудовлетворительным контролем на монотерапии метформином (средняя суточная доза 3,0 г). Пациенты были рандомизированы в 2 группы лечения: в одной в добавление к терапии метформином назначался вилдаглиптин (50 мг 2 раза в сутки), в другой – ситаглиптин (100 мг в сутки). Непрерывный мониторинг гликемии (НМГ) проводился всем пациентам, включенным в исследование, в течение 48 ч исходно и по окончании 3 месяцев терапии. В ходе работы оценивались уровни HbA1c, глюкозы плазмы натощак (ГПН), постпрандиальной гликемии (ППГ), а также уровень ГПП-1, глюкагона, средняя амплитуда суточных колебаний гликемии (САКГ). Динамика снижения уровня HbA1c, ГПН и ППГ оказалась сопоставимой в обеих группах терапии без достоверной разницы. Вместе с тем, между группами выявлены четкие различия по САКГ; в частности, вилдаглиптин способствовал более выраженному снижению САКГ в сравнении с ситаглиптином. Любопытно, что достоверно большая и постоянная суточная активность ГПП-1 также наблюдалась после добавления к метформину вилдаглиптина. Более того концентрация глюкагона в плазме крови оказалась значительно более низкой у пациентов, получавших вилдаглиптин [3]. 

В целом в исследовании было показано достоверное преимущество вилдаглиптина над ситаглиптином по следующим направлениям фармакологического воздействия: более выраженное САКГ; более высокие значения ГПП-1 в периодах между приемами пищи; и, наконец, более выраженное подавление секреции глюкагона. Подобные различия между ингибиторами ДПП-4 могут быть связаны как с особенностями взаимодействия с самой молекулой ДПП-4 (например, сильное связывание субстрат-специфичного ингибитора вилдаглиптина обеспечивает более длительное связывание ДПП-4), так и с различной биодоступностью препаратов [4].

В 2012 г. этой же группой ученых были представлены результаты другого проспективного рандомизированного клинического исследования (РКИ), направленного на изучение влияния суточных колебаний гликемии на уровень оксидативного стресса на фоне терапии вилдаглиптином и ситаглиптином у пациентов, не компенсированных при терапии метформином. Так, были отобраны 90 пациентов с СД2: 45 пациентов рандомизированы в группу получающих ситаглиптин по 100 мг 1 раз в сутки, другие 45 пациентов получали вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки. Оценка оксидативного стресса (уровень нитротирозина), маркеров системного воспаления (интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-18 (ИЛ-18)), фактора некроза опухолей-α (ФНО-a), САКГ с помощью подкожного 48-часового мониторинга глюкозы осуществлялась в начале и через 12 недель у всех пациентов. 

Снижение САКГ сопровождалось уменьшением оксидативного стресса и маркеров системного воспаления. Эффект снижения САКГ был более выраженным в группе вилдаглиптина (рис. 1, 2).

В целом в обеих группах выявлено, что изменение уровня нитротирозина было связано с САКГ (r=0,503, p=0,001) и уровнем ППГ (r=0,299, p=0,004); в то же время не было обнаружено корреляций с уровнем HbA1c (r=20,007, р=NS) или ГПН (r=0,057, p=NS). Помимо этого, САКГ была связана с уровнем ИЛ-6 (r=0,409, p=0,001), ИЛ-18 (r=0,50, p=0,001), а концентрация ФНО-a – с ГПН (r=0,508, p=0,001).

Установлено наличие корреляции между концентрацией ППГ и уровнем ИЛ-6 (r=0,303, p=0,001), ИЛ-18 (r=0,283, p=0,001), а также между содержанием ФНО-a и уровнем ГПН (r=0,257, p=0,001). При этом не обнаружено корреляционной зависимости между HbA1c и ГПН, а также уровнем ИЛ-6, ИЛ-18 и ФНО-a в плазме натощак. Также была обнаружена корреляция между САКГ (r=0,651, p=0,01; n=90) и ППГ (r=0,387, p=0,01; n=90) и факторами воспаления. Напротив, содержание маркеров воспаления не коррелировало с уровнем HbA1c, ГПН или ответом β-клеток. 

Уровень HbA1c, ГПН, ППГ, маркеров воспаления, а также показатели САКГ и оксидативного стресса были сопоставимыми у пациентов в обеих группах в начале исследования. По окончании 12 недель терапии уровни HbA1c и ППГ остались сопоставимыми в обеих группах, при этом САКГ была ниже (p=0,01) в группе вилдаглиптина, чем в группе ситаглиптина. Терапия вилдаглиптином сопровождалась более выраженным снижением уровня нитротирозина (p=0,01), ИЛ-6 (p=0,05) и ИЛ-18 (p=0,05) в сравнении с терапией ситаглиптином. 

Принято считать, что экскурсии глюкозы прямо коррелируют с концентрацией нитротирозина, который образуется с участием пероксинитрита – высокотоксичного соединения; отсюда при значительных колебаниях САКГ значительно возрастает образование активного оксиданта пероксинитрина [6]. Исследование показало, что уменьшение САКГ связано со снижением оксидативного стресса и системных маркеров воспаления у пациентов с СД2, что, несомненно, является важной составляющей сахароснижающего воздействия ингибиторов ДПП-4. Эти эффекты были более выражены в группе вилдаглиптина в сравнении с группой ситаглиптина. Суммируя данные этих двух исследований, можно констатировать, что суточное применение вилдаглиптина обеспечивает более стабильный уровень глюкозы крови в течение суток за счет стабильной концентрации препарата в плазме, что сопровождается нормализующим влиянием на маркеры свободнорадикальных процессов и воспаления [7]. 

Различия в метаболизме ингибиторов ДПП-4 (в частности, вилдаглиптин действует как субстрат-ингибитор, а ситаглиптин – как конкурентный ингибитор) могут отчасти помочь в объяснении различия эффектов этих препаратов. Особенности фармакокинетического профиля могут обусловить отличия в активности ингибиторов ДПП-4 в течение суток: активность ситаглиптина в плазме по ингибированию фермента ДПП-4 составляет почти 100% через 15–30 минут после приема и 80% через 14 часов после приема 100 мг ситаглиптина. Важно, что высокая степень ингибирования ДПП-4 (>80%) вилдаглиптином (доза 50 мг 2 раза в сутки) сохраняется в течение 24-часового периода [5].

Подобное исследование проводилось в Японии: 20 пациентов были рандомизированы в 2 группы: вилдаглиптин (50 мг 2 раза в день) и ситаглиптин (50 мг 1 раз в день) – согласно локальным инструкциям. После 1 месяца терапии пациентов госпитализировали с целью проведения НМГ. По результатам работы средние суточные уровни глюкозы были значительно ниже в группе пациентов, получавших вилдаглиптин в сравнении с ситаглиптином (142,1±35,5 vs. 153,2±37,0 мг/дл; p=0,012). Также у пациентов, получавших вилдаглиптин, была значительно ниже САКГ (110,5±33,5 vs. 129,4±45,1 мг/дл; p=0,040); при этом не было отмечено значительной разницы в уровне HbA1c между группами лечения [8].

В связи с небольшим количеством исследований, предполагающих прямое сравнение ингибиторов ДПП-4, существенный интерес представляет крупный мета-анализ, посвященный изучению эффективности препаратов, относящихся к инкретин-направленной терапии (77 РКИ) [9]. При отборе клинических исследований в мета-анализ учитывались следующие критерии: исследования должны были иметь продолжительность не менее 12 недель и не менее 10 пациентов в группе, НbА1с должен был быть первичным параметром оценки; изменения в клиническом состоянии оценивались при добавлении одного сахароснижающего средства. Большая часть клинических исследований была III фазы со средней продолжительностью 24–30 недель, в 85% из них участвовали не менее 90 пациентов в каждой группе (среднее значение НbА1с 8,0–8,6%). В большинстве КИ пациенты получали комбинированную сахароснижающую терапию.

Анализ эффективности лечения показал снижение НbА1с на фоне приема всех препаратов (рис. 3, 4). В целом наиболее выраженное снижение НbА1с наблюдалось при применении агонистов рецепторов ГПП-1 (эксенатида и лираглутида). Среди ингибиторов ДПП-4 наибольшее снижение НbА1с (рис. 3) отмечено у вилдаглиптина (-1,06 [-1,48 до -0,64]) по сравнению с другими глиптинами (линаглиптин -0,60 [-0,75 до -0,45]; саксаглиптин -0,68 [-0,78 до -0,57]; ситаглиптин -0,67 [-0,75 до -0,60] [95% ДИ]). Снижение ГПН также различалось на фоне применения ингибиторов ДПП-4 (рис. 4); в частности, по среднему изменению ГПН после приема ингибитора ДПП-4, препараты этой группы располагались в порядке его уменьшения следующим образом: вилдаглиптин (1,57 [-2,23 до -0,90]), линаглиптин (-1,04 [-1,59 до -0,49] [95% ДИ]); саксаглиптин (-0,73 [-0,95 до -0,50] [95% ДИ]); ситаглиптин (-0,87 [-0,98 до 0,77] [95% ДИ]).

По результатам мета-анализа применение всех ингибиторов ДПП-4 сопровождалось снижением массы тела больных СД2: вилдаглиптин -0,16 кг [-0,92 до +0,60]; ситаглиптин -0,29 кг [-0,61 до +0,03]; саксаглиптин -0,64 кг [-1,11 до -0,16] [95% ДИ].

Подводя итоги, можно с полным основанием утверждать, что на сегодняшний день ингибиторы ДПП-4 представляют собой одну из наиболее перспективных групп сахароснижающих препаратов, среди которых, по результатам ряда прямых сравнительных исследований, вилдаглиптин продемонстрировал свое преимущество по стабильности контроля гликемии в течение суток. 

About the authors

Elena Valer'evna Biryukova

Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow

Author for correspondence.
Email: lena@obsudim.ru

Russian Federation MD, PhD, Professor, Endocrinology Department

References

  1. Schweizer A, Couturier A, Foley JE, Dejager S. Comparison between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA(1c) over 1 year in drug-naïve patients with Type 2 diabetes. Diabetic Med 2007;24(9):955-961. Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/j.1464-5491.2007.02191.x doi: 10.1111/j.1464-5491.2007.02191.x.
  2. Tahrani AA, Piya MK, Barnett AH. Drug evaluation: Vildagliptin-metformin single-tablet combination. Adv Therapy 2009;26(2):138-154. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s12325-009-0010-0 doi: 10.1007/s12325-009-0010-0.
  3. Marfella R, Barbieri M, Grella R, Rizzo MR, Nicoletti GF, Paolisso G. Effects of vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations. Journal of Diabetes and its Complications 2010;24(2):79-83. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1056872709000075 doi: 10.1016/j.jdiacomp.2009.01.004.
  4. Neumiller JJ. Differential chemistry (structure), mechanism of action, and pharmacology of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors.. J Am Pharm Assoc (2003) 2009;49 Suppl 1(Suppl. 1):16-29. Available from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/diabetesmedicines.html PubMed PMID: 19801361. doi: 10.1331/JAPhA.2009.09078.
  5. He YL, Yamaguchi M, Ito H, Terao S, Sekiguchi K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of vildagliptin in Japanese patients with Type 2 diabetes. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48(09):582-595. Available from: http://www.dustri.com/article_response_page.html?artId=7896&doi=10.5414/CPP48582&L=0 PubMed PMID: 20860912. doi: 10.5414/CPP48582.
  6. Ischiropoulos H. Biological Tyrosine Nitration: A Pathophysiological Function of Nitric Oxide and Reactive Oxygen Species. Archives of Biochemistry and Biophysics 1998;356(1):1-11. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S000398619890755X PubMed PMID: 9681984. doi: 10.1006/abbi.1998.0755.
  7. Rizzo MR, Barbieri M, Marfella R, Paolisso G. Reduction of Oxidative Stress and Inflammation by Blunting Daily Acute Glucose Fluctuations in Patients With Type 2 Diabetes: Role of Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition. Diabetes Care 2012;35:2076-2082. Diabetes Care;37(2):587-588. Available from: http://care.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/dc14-er02a doi: 10.2337/dc14-er02a.
  8. Sakamoto M, Nishimura R, Irako T, Tsujino D, Ando K, Utsunomiya K. Comparison of vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily using continuous glucose monitoring (CGM): crossover pilot study (J-VICTORIA study).. Cardiovasc Diabetol 2012;11:92. Available from: http://www.cardiab.com/content/11//92 PubMed PMID: 22867630. doi: 10.1186/1475-2840-11-92.
  9. Aroda VR, Henry RR, Han J, Huang W, DeYoung MB, Darsow T, et al. Efficacy of GLP-1 Receptor Agonists and DPP-4 Inhibitors: Meta-Analysis and Systematic Review. Clinical Therapeutics 2012;34(6):1247-1258. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2012.04.013

Statistics

Views

Abstract - 2055

PDF (Russian) - 885

Cited-By


PlumX

Dimensions


Copyright (c) 2014 Biryukova E.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies