Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Analysis of the Role of Neurospecific Proteins in the Diagnosis of Cognitive Dysfunction in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus

Cover Page

Abstract


Background.
Impairment of the central nervous system manifested as cognitive dysfunction caused by metabolic or structural changes is a severe progressive vascular complication of type 1 diabetes mellitus (T1DM). Significant difficulties in the diagnosis of cognitive dysfunction are associated with subjective diagnostic techniques.
Objective.
To identify the role of neurospecific markers in the diagnosis of cognitive dysfunction in patients with T1DM.
Materials and Methods.
A total of 58 patients with T1DM aged 16?30 years were included in this study. The control group included 29 healthy young adults matched by gender and age. The survey included clinical and laboratory examinations, psychological testing and magnetic resonance imaging (MRI) of the brain. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA) was used to screen for cognitive impairment. The levels of neurospecific proteins (S100, glial fibrillary acidic protein and myelin basic protein) were determined to identify early markers of cognitive impairment. MRI of the brain was performed using a Siemens Magnetom 1.0 T system to assess structural changes in the central nervous system.
Results.
The study revealed increased levels of all neurospecific proteins, which correlated with parameters of hyperglycaemia and cognitive deficit (MoCA scores of <26 points). MRI of the brain revealed signs of grey matter atrophy and involvement of white matter, which correlated with the presence of chronic hyperglycaemia, cognitive impairment and microvascular complications.
Conclusion.
Chronic hyperglycemia can be involved in the pathogenesis of cognitive dysfunction in T1DM patients. More studies (prospective controlled and observational trials) are needed to clarify the relationship of diabetes and central nervous system impairment.

В настоящее время наблюдается неуклонный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) во всем мире, достигающий масштабов эпидемии неинфекционного характера. Анализ данных Государственного регистра больных сахарным диабетом показал, что распространенность СД 1 типа (СД1) в Российской Федерации за последние 10 лет у детей выросла на 35,7% (с 59,4 до 80,6 на 100 тыс. детского населения); у подростков – на 68,9% (с 108,5 до 183,5 на 100 тыс. подросткового населения), у взрослых – на 2,36% (с 224,5 до 229,8 на 100 тыс. взрослого населения) [1].

Одной из «мишеней» влияния гипергликемии, уже на ранних этапах развития заболевания, является центральная нервная система, проявляясь клинически когнитивной дисфункцией, которая, в свою очередь, снижает комплаентность при выполнении врачебных рекомендаций и качество жизни пациентов с СД1 [2]. Исследования изменений высших мозговых функций при СД проводились учеными разных стран, но при этом не было принято ни одной общей концепции, описывающей данные нарушения. Так, в Международной классификации болезней нет отражения нарушений функций головного мозга при СД. Тем не менее, попытки описать изменения с помощью медицинской терминологии были предприняты. R. DeJong в 1950 г. был введен термин «диабетическая энцефалопатия» (ДЭ) [3]. По данным F. Trudeau, S. Gagnon, G. Massicotte, под ДЭ понимали стойкую церебральную патологию, возникающую под воздействием острых, подострых и хронических диабетических обменных и сосудистых нарушений, клинически проявляющихся неврозоподобными и психоподобными дефектами, органической неврологической и вегетативной симптоматикой, включая в себя характерные биохимические, электрофизиологические и морфологические изменения [4]. 

Для оценки общей выраженности когнитивной дисфункции в последнее время широко используется исследователями при различных нозологических формах Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоСа тест), которая была разработана как инструмент быстрой оценки дисфункции различных когнитивных сфер. Однако в оценке результатов данного теста нельзя исключить субъективный фактор и возможность получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов [5].

Учитывая определенный субъективизм нейропсихологического тестирования, ученые различных стран ведут поиск нейроспецифических маркеров повреждения вещества головного мозга. К настоящему времени известны неспецифические биохимические показатели, указывающие на повреждение головного мозга различной этиологии, – это нейроспецифические белки, которые изменяются количественно при различных травматических, онкологических и метаболических заболеваниях и могут быть маркерами как при кетоацидотическом отеке мозга, так и при гипогликемических состояниях [6, 7, 8]. Среди них наиболее изученными являются: глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) и белок S100 – маркеры гибели астроцитов, а также основной белок миелина (МВР) – индикатор повреждения олигодендроцитов [9, 10, 11]. Повышение нейроспецифических белков в крови указывает на повреждение нервной ткани и позволяет дать прижизненную оценку состояния центральной нервной системы и изучить динамику нейродегенеративных процессов. Морфологическим субстратом когнитивных нарушений может быть церебральная атрофия, отдельные и множественные очаги пониженной плотности в коре полушарий и подкорковых субстанциях в сочетании с расширением ликворопроводящих путей [12, 13]. 

Цель


Целью нашей работы было определение роли нейроспецифических маркеров повреждения вещества головного мозга в диагностике когнитивной дисфункции у пациентов с СД1.

Материалы и методы 


Было обследовано 58 пациентов с СД1, в возрасте 22,45 ± 4,62 лет, 29 мужчин и 29 женщин, длительность заболевания составила 6,6±3,95 лет. В группу контроля вошли 29 здоровых людей, сопоставимого возраста (22,37±4,72 года), из них 14 мужчин и 15 женщин, без хронических и острых заболеваний (табл. 1). 56,9% пациентов с СД1 являлись школьниками старших классов или студентами, 43,1% – работающими.

Протокол исследования одобрен Комитетом по этике ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России. Все пациенты подписывали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критериями включения были: СД1, наличие подписанного информированного согласия пациента для участия в исследовании, возраст 16–30 лет. В исследование включались только те пациенты, у которых были исключены гипогликемические и кетоацидотические комы за последние 2 месяца, отсутствовали нейроинфекции и перинатальное поражение центральной нервной системы в анамнезе, гематологические, онкологические, серьезные инфекционные и травматические забо­ле­вания.

Всем пациентам проводили объективный осмотр с подробным анализом анамнеза. Диагноз СД1 верифицировался с учетом рекомендаций 6-го выпуска «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», оценка целевых значений показателей углеводного обмена индивидуализированна по возрасту [14]. В связи с этим, пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 12 подростков в возрасте 16–18 лет, 2-ю – 46 взрослых лиц в возрасте 19–30 лет. Анализ показателей гликированного гемоглобина (HbA1c) показал, что 50% подростков и 94,6% взрослых не достигали целевых значений углеводного обмена (табл. 2).

Глюкозу плазмы крови исследовали с помощью биохимического анализатора Hitachi 912 (Hoffmann La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH). Уровень HbA1c оценивали методом жидкостной хроматографии на анализаторе гликированного гемоглобина DS5 Glycomat (фирма Drew Scientific, Нидерланды). Кроме того, проводилось непрерывное мониторирование гликемии с использованием iPro 2 (Medtronic) и CGMS, у пациентов с помпами Veo и Paradigm 722, программное обеспечение ComLink.

Все пациенты были проконсультированы неврологом. Неврологическое тестирование проводили с помощью Монреальской шкалы (MoСа тест), которая была разработана для быстрого скрининга легких и умеренных когнитивных нарушений, оценивающей различные когнитивные функции: зрительно-пространственное восприятие (тест рисования часов и куба), исполнительные функции (задание по созданию альтернирующего пути и проверки способности к абстрактному мышлению), внимание, концентрацию и оперативную память (серийное вычитание по 7 и воспроизведение цифрового ряда в прямом и обратном порядках). Речевые функции оценивались с помощью задания по определению изображенных животных, повторению 2 синтаксически сложных предложений и теста на беглость речи, оценивающего также исполнительные функции [15]. 

Для анализа количественного содержания протеина S100 использовался тест (COBAS, Roche Elecsys 1010). Определение глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) проводили с помощью иммуноферментного анализа по стандартному протоколу с использованием набора реактивов фирмы-производителя (Human Fas ELISA, Bender MedSystems GmbH, Vienna, Austria). Уровень основного белка миелина (MBP) был изучен с применением набора Roche (США). 

В комплекс обязательных методов диагностики входила МРТ головного мозга на аппарате Siеmens Magnetom 1,0 Tл (Лечебно-диагностический центр Международного института биологических систем), проводимая по стандартной методике в аксиальной, сагиттальной и корональной проекциях с использованием Т2, Т1 ВИ, с применением программ FLAIR.

Полученные результаты были обработаны с помощью программного обеспечения Microsoft Excel 2010 и IBM SPSS Statistics 21.0. Для описания количественных показателей использовано арифметическое среднее (m) и стандартное отклонение (SD). Для оценки уровня значимости различий независимых выборок по количественным показателям с ненормальным распределением использованы критерии Манна-Уитни (коэффициент U) и Колмогорова-Смирнова (коэффициент Z), с нормальным распределением – Т-критерий Стьюдента. Проверку на нормальность распределения количественных показателей в выборках осуществляли с использованием MoCA-теста. Для оценки взаимосвязи показателей между группами проводили корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции Спирмена (r). При корреляционном анализе связь между показателями оценивали как сильную при абсолютном значении коэффициента корреляции Спирмена r>0,70, имеющую среднюю силу – при r от 0,69 до 0,30 и слабую – при r<0,29. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным р<0,05 [16].

Результаты 


Анализ показателей углеводного обмена показал, что средний уровень HbA1c у больных СД1 был 8,84±1,833%, гликемии натощак соответствовал уровень 11,52±4,957 ммоль/л, таким образом, пациенты имели неудовлетворительный метаболический контроль и не достигли целевых значений контроля углеводного обмена, который для подростков составлял менее 7,5%, а для пациентов в возрасте 19–30 лет – менее 6,5% при отсутствии тяжелых осложнений и риска тяжелых гипогликемий, и менее 7% – при их наличии. Среди осложнений СД1 чаще всего регистрировалась диабетическая ретинопатия – в 82,8% (48) (при этом в 74,1% (43) – непролиферативная стадия, 6,9% (4) – препролиферативная стадия и 1,7% (1) – пролиферативная); диабетическая нейропатия регистрировалась в 72,4% (42) случаев (при этом у 55,2% (32) – сенсомоторная форма, а у 17,2% (10) больных – автономная по типу бессимптомных гипогликемий). Диабетическая нефропатия была верифицирована у 37,9% (22) пациентов, причем стадия микроальбуминурии встречалась у 34,5% (20) обследованных, протеинурии – у 3,4% (2) больных.

Анализ результатов МоСа теста показал, что пациенты с СД1 имели нарушение когнитивных функций (суммарная оценка 25 баллов) в 72,2% случаев, в то время как в контрольной группе когнитивные функции были в норме в 98% случаев (суммарная оценка 30 баллов). При оценке заданий MoСa теста регистрировалось статистически значимое снижение параметров, определяющих кратковременную память и внимание у пациентов с СД1 по сравнению с контрольной группой (табл. 3). 

В результате исследования было выявлено значимое повышение всех исследуемых нейроспецифических белков: S100, основного белка миелина и глиального фибриллярного кислого белка в группе пациентов с СД1 по сравнению с контрольной группой (p<0,001) (табл. 4). Кроме того, оказалось, что у женщин уровень глиального фибриллярного кислого белка был значительно ниже, чем у мужчин (U=643,000, z=-2,418, p<0,05).

МРТ-исследование головного мозга выявило косвенные признаки атрофии серого вещества лобных и частично теменных долей, которая проявлялась арахноидальными изменениями ликворокистозного характера – 93,1% и расширением конвекситальных ликворных пространств – 72,4%. Анализ томограмм показал, что атрофии белого вещества мозга выявлено не было, но обнаружено наличие участков глиоза в 15,5% случаев и очагов лейкоареоза в 19%. 

Обсуждение


В качестве объективных диагностических биомаркеров когнитивной дисфункции были исследованы нейроспецифические белки, которые оказались повышены у пациентов с СД1, указывая на микроструктурное повреждение головного мозга. Кроме того, было выявлено, что пациенты с неудовлетворительным контролем углеводного обмена имели более высокие уровни белка S100; положительная корреляционная связь S100 с уровнем HbA1c и гликемии натощак представлена на рис. 1, 2 (p<0,05), доказывая роль хронической гипергликемии в процессах апоптоза клеток нервной ткани. В исследовании же Strachan M.W. и соавт. была определена обратная закономерность, когда концентрация S100 была значительно повышена у пациентов, которые умерли вследствие эпизодов гипогликемии [17]. Тем не менее, оба этих процесса в большей или меньшей степени опосредуют разрушение ткани головного мозга.

В отечественной и зарубежной литературе не изучали взаимосвязи основного белка миелина и показателей углеводного обмена у пациентов с СД1. В настоящем исследовании нами выявлена положительная корреляционная связь основного белка миелина с уровнем HbA1c, и гликемии натощак (p<0,05) (рис. 3, 4). 

В проведенном исследовании выявлена положительная корреляционная связь параметров углеводного обмена с уровнем глиального фибриллярного кислого белка (p<0,05), что свидетельствует о влиянии гипергликемии на механизмы апоптоза астроцитов (рис. 5, 6). Мнения ученых относительно взаимоотношения глиального фибриллярного кислого белка и параметров углеводного метаболизма разошлись. Так, в исследованиях Coleman E. и соавт. показано, что в эксперименте происходило достоверное увеличение уровня GFAP в гиппокампе, мозжечке и белом веществе у крыс с индуцированным СД1 [18]. 

Повышение нейроспецифических белков у пациентов с СД1 само по себе еще не дает право считать именно их маркерами когнитивной дисфункции. Поэтому был проведен анализ связи протеинов и показателей психоневрологического опросника когнитивной функции ЦНС МоСа теста, по данным которого было зарегистрировано, что уровень белка S100 имел отрицательную корреляционную связь с параметрами MoCа теста: память (r=-0,617, p<0,05). Таким образом, данный протеин, вероятно, может рассматриваться как индикатор снижения функции памяти (рис. 7).

Для оценки структурных изменений головного мозга проводилась его МРТ. В результате исследования были найдены признаки атрофии головного мозга, а именно арахноидальные изменения ликворокистозного характера и расширение конвекситальных ликворных пространств, что соотносится с литературными данными. Так, в литературе описываются случаи атрофии серого вещества головного мозга как при декомпенсированном кетоацидозе, так и при повышении HbA1c, которые выявлялись преимущественно в лобных долях и центральных областях теменных долей, которые были связаны с когнитивной дисфункцией [19]. Результаты полученных нами данных сопоставимы с приведенными данными, так как расширение конвекситальных пространств было более значимо выражено у пациентов с высоким уровнем HbA1c (x2=16,276, p=0,039) и гликемией натощак (x2=27,620, p=0,024). У этих же пациентов корреляционный анализ исследования выявил наличие когнитивной дисфункции и снижение памяти (x2=12,872, p=0,025) и внимания (x2=6,820, p=0,033) по МоСа тесту. В исследованиях Ineke Brands было отмечено, что атрофия вещества головного мозга была значительно меньше выражена у пациентов, получающих инсулин в помповом режиме и имеющих удовлетворительный гликемический контроль [11]. В проводимом исследовании таких закономерностей выявлено не было.

Согласно исследованиям голландских ученых, пациенты с диабетической ретинопатией имели значительно меньший объем белого вещества, который был связан с нарушением когнитивной функции, что, возможно, было частично опосредовано повреждением мелких сосудов [20]. В представленном исследовании повреждение белого вещества, а именно наличие дисциркуляторных очагов коррелировало с развитием пролиферативной ретинопатии у пациентов с СД1 (x2=9,124, p=0,028). У всех пациентов с очаговыми изменениями белого вещества было отмечено снижение общей суммы баллов по МоСа тесту (x2=4,539, p=0,033). 

Заключение 


Одной из основных причин когнитивной дисфункции по данным исследования является хроническая гипергликемия. Большинство показателей шкалы MoCa теста, определяющие когнитивную дисфункцию, были снижены у пациентов с СД1, а именно в заданиях на функции память и внимание. У пациентов с СД1 выявлен высокий уровень достоверной значимости различий по уровню нейроспецифических белков, который коррелировал с декомпенсацией углеводного обмена и наличием когнитивного дефицита. У пациентов с СД1 с небольшой длительностью заболевания, находящихся в состоянии хронической гипергликемии, были выявлены изменения в МРТ-картине головного мозга. Наиболее частым морфологическим изменением со стороны центральной нервной системы было наличие признаков атрофии серого вещества лобных и теменных долей, коррелирующее с гипергликемией и когнитивной дисфункцией. Кроме того, анализ МРТ-картины головного мозга показал наличие поражения белого вещества головного мозга, а именно мелких очагов дисциркуляторного характера и небольших проявлений лейкоареоза, сочетающееся как с когнитивными нарушениями, так и с микрососудистыми изменениями.

Информация о спонсорах и конфликте интересов


Работа выполнена при финансовой поддержке ГБОУ ВПО "СибГМУ" Минздрава России и ООО "ЛДЦ Международный институт биологических систем".

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением исследования и публикацией настоящей статьи.

Yulia Gennad'evna Samoylova

Siberian State Medical University, Tomsk

Email: samoilova_y@inbox.ru

Russian Federation MD, PhD, Professor of the Endocrinology and Diabetology Department

Maria Vladimirovna Novoselova

Siberian State Medical University, Tomsk

Author for correspondence.
Email: novoselova.mariia@yandex.ru

Russian Federation Resident Physician of the Endocrinology and Diabetology Department

Natalya Grigor'evna Zhukova

Siberian State Medical University, Tomsk

Email: znatali@yandex.ru

Russian Federation MD, PhD, Professor of the Neurology and Neurosurgery Department

Olga Sergeevna Tonkikh

Diagnostic and Treatment Centre, International Institute of Biological Systems, Tomsk

Email: ostonkih@mail.ru

Russian Federation MD, PhD, radiologist

  1. Сунцов ЮИ, Болотская ЛЛ, Маслова ОВ, Казаков ИВ. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации. Сахарный диабет. 2011; (1):15-18 [Suncov JuI , Bolotskaja LL, Maslova OV, Kazakov IV. Epidemiology and prognosis of diabetes mellitus prevalence in the Russian Federation. Diabetes mellitus 2011;(1):15-18.] Available from: http://endojournals.ru/index.php/dia/article/view/6245 doi: 10.14341/2072-0351-6245.
  2. Kodl CT, Seaquist ER. Cognitive Dysfunction and Diabetes Mellitus. Endocrine Reviews 2008;29(4):494-511. Available from: http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/er.2007-0034 doi: 10.1210/er.2007-0034.
  3. Dejong RN. The nervous system complications of diabetes mellitus, with special reference to cerebrovascular changes. The Journal of Nervous and Mental Disease 1950;111(3):181-206. Available from: http://content.wkhealth.com/linkback/openurl?sid=WKPTLP:landingpage&an=00005053-195011130-00001 doi: 10.1097/00005053-195011130-00001.
  4. Trudeau F, Gagnon S, Massicotte G. Hippocampal synaptic plasticity and glutamate receptor regulation: influences of diabetes mellitus. European Journal of Pharmacology 2004;490(1-3):177-186. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014299904002122 PubMed PMID: 15094084. doi: 10.1016/j.ejphar.2004.02.055.
  5. Захаров ВВ. Нейропсихологические тесты. Необходимость и возможность применения. CONSILIUM MEDICUM. 2011; 13(2):82-90 [Zakharov VV. Neyropsikhologicheskie testy. Neobkhodimost' i vozmozhnost' primeneniya. CONSILIUM MEDICUM 2011;13(2):98-106.]
  6. Гришанова ТГ, Будаев АВ, Григорьев ЕВ, Вавин ГВ. Повреждение головного мозга при тяжелой травме: значимость клинических шкал и нейрональных маркеров. Медицина в Кузбассе.2010; (3):3-8. [Grishanova TG, Budaev AV, Grigor'ev EV, Vavin GV. Pathogenesis, markers of brain injury and integral evaluation of condition of patients with severe combined traumas. Meditsina v Kuzbasse 2010;(3):3-8.]
  7. McIntyre EA, Abraha HD, Perros P, Sherwood RA. Serum S-100beta protein is a potential biochemical marker for cerebral oedema complicating severe diabetic ketoacidosis. Diabet Med 2000;17(11):807-809. Available from: http://doi.wiley.com/10.1046/j.1464-5491.2000.00370.x PubMed PMID: 11131106. doi: 10.1046/j.1464-5491.2000.00370.x.
  8. Sahin K, Tuzcu M, Orhan C, Ali S, Sahin N, Gencoglu H, et al. Chromium modulates expressions of neuronal plasticity markers and glial fibrillary acidic proteins in hypoglycemia-induced brain injury. Life Sciences 2013;93(25-26):1039-1048. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0024320513006115 PubMed PMID: 24157456. doi: 10.1016/j.lfs.2013.10.009.
  9. Zimmer DB, Weber DJ. The Calcium-Dependent Interaction of S100B with Its Protein Targets. Cardiovascular Psychiatry and Neurology 2010;2010:1-17. Available from: http://www.hindawi.com/journals/cpn/2010/728052 PubMed PMID: 20827422. doi: 10.1155/2010/728052.
  10. Jing L, He Q, Zhang J, Li PA. Temporal Profile of Astrocytes and Changes of Oligodendrocyte-Based Myelin Following Middle Cerebral Artery Occlusion in Diabetic and Non-diabetic Rats. Int. J. Biol. Sci 2013;9(2):190-199. Available from: http://www.ijbs.com/v09p0190.htm PubMed PMID: 23459858. doi: 10.7150/ijbs.5844.
  11. Petzold A, Keir G, Green AJE, Giovannoni G, Thompson EJ. An ELISA for glial fibrillary acidic protein. Journal of Immunological Methods 2004;287(1-2):169-177. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022175904000572 doi: 10.1016/j.jim.2004.01.015.
  12. Brands AMA, Biessels GJ, de Haan EHF, Kappelle LJ, Kessels RPC. The effects of type 1 diabetes on cognitive performance: a meta-analysis. Diabetes Care 2005;28(3):726-735. Available from: http://www.scholaruniverse.com/ncbi-linkout?id=15735218 PubMed PMID: 15735218. doi: 10.2337/diacare.28.3.726.
  13. Ho MS, Weller NJ, Ives FJ, Carne CL, Murray K, vanden Driesen RI, et al. Prevalence of Structural Central Nervous System Abnormalities in Early-Onset Type 1 Diabetes Mellitus. The Journal of Pediatrics 2008;153(3):385-390. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022347608001959 PubMed PMID: 18534238. doi: 10.1016/j.jpeds.2008.03.005.
  14. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (6-й выпуск). Сахарный диабет. 2013;(1s):1-121. [Dedov I, Shestakova M, Aleksandrov A, Galstyan G, Grigoryan O, Esayan R, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV (6th edition). Diabetes mellitus. 2013;(1S):1-120.] Available from: http://endojournals.ru/index.php/dia/article/view/6274 doi: 10.14341/DM20131S1-121.
  15. Montreal Cognitive Assessment. Available at: [Internet]. [updated 2013 October 13; cited 2013 October 15] Available from: www.mocatest.org
  16. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М: Практика;1998 [Glanc S. Biomedical statistics [translation from English]. Moscow: Praktika; 1998.]
  17. Strachan MWJ, Abraha HD, Sherwood RA, Lammie AG, Deary IJ, Ewing FME, et al. Evaluation of serum markers of neuronal damage following severe hypoglycaemia in adults with insulin-treated diabetes mellitus. Diabetes Metab. Res. Rev 1999;15(1):5-12. Available from: http://doi.wiley.com/10.1002/%28SICI%291520-7560%28199901/02%2915%3A1%3C5%3A%3AAID-DMRR2%3E3.0.CO%3B2-S PubMed PMID: 10398541. doi: 10.1002/(SICI)1520-7560(199901/02)15:13.0.CO;2-S.
  18. Coleman E, Judd R, Hoe L, Dennis J, Posner P. Effects of diabetes mellitus on astrocyte GFAP and glutamate transporters in the CNS. Glia 2004 Nov;48(2):166-178. Available from: http://www.scholaruniverse.com/ncbi-linkout?id=15378652 PubMed PMID: 15378652. doi: 10.1002/glia.20068.
  19. Hoffman WH, Artlett CM, Zhang W, Kreipke CW, Passmore GG, Rafols JA, et al. Receptor for advanced glycation end products and neuronal deficit in the fatal brain edema of diabetic ketoacidosis. Brain Res 2008;1238:154-162. Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006899308020362 PubMed PMID: 18775683. doi: 10.1016/j.brainres.2008.08.041.
  20. Van Duinkerken E, Klein M, Schoonenboom NS, Hoogma RP, Moll AC, Snoek FJ, et al. Functional brain connectivity and neurocognitive functioning in patients with longstanding type 1 diabetes with and without microvascular complications. Diabetes 2009 Oct;58(10):2335-43. Available from: http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/doi/10.2337/db09-0425 doi: 10.2337/db09-0425.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Views

Abstract - 2196

PDF (Russian) - 701

PDF (English) - 640

PlumX


Copyright (c) 2014 Samoylova Y.G., Novoselova M.V., Zhukova N.G., Tonkikh O.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.