Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Serum levels of endothelial monocyte activating polypeptide-II in type 1 diabetes patients with microangyopathy and arterial hypertention.

Cover Page

Abstract


Aim. Тo determine the serum level of EMAP-II in type 1 diabetic patients with microangyopathy and arterial hypertention.

Materials and methods We examined 23 type 1 diabetic patient with microangyopathy and arterial hypertention, 10 type 1 diabetic patient with microangyopathy without hypertention and 28 control subjects. Serum levels of EMAP-II were determined by immunoenzyme assay. The data were presented as means±SD.  

Results. We found an increased serum level of EMAP-II in type 1 diabetic patients with microangyopathy and arterial hypertention compared to control group (5,23±1,66 ng/ml and 1,25±0,76 ng/ml respectively, р<0,01), and in type 1 diabetic patients with microangyopathy and arterial hypertension compared to group without hypertension (5,23±1,66 ng/ml and 3,63±1,9 ng/ml respectively, р<0,01). Also, the level of EMAP-II correlated with key markers of carbohydrate and lipid metabolism, inverse correlated with endothelium-dependent dilatation (p<0,05).

Conclusion. The revealed change of EMAP-II could reflect an endothelial dysfunction in patients with type 1 diabetes with microangyopathy and arterial hypertension. Arterial hypertension, hyperglycemia, dyslipidemia appears to be significant factor to contributing elevation of EMAP-II.

Keywords: Endothelial monocyte activating polypeptide II, endothelial dysfunction, type 1 diabetes, arterial hypertension.


Введение

Сахарный диабет (СД) и артериальная гипертензия – заболевания, имеющие большое социальное значение, а распространенность их во всем мире неуклонно возрастает [1]. Сердечно-сосудистые заболевания – основная причина смертности при СД [2]. Кроме того, СД повышает риск развития артериальной гипертензии, которая, в свою очередь, является ведущим фактором риска сердечно-сосудистой патологии. С другой стороны, артериальная гипертензия, сопровождаясь формированием инсулинорезистентности, связана с высоким риском развития метаболических осложнений в сравнении с нормотензивными лицами и может предшествовать развитию СД [1]. Сочетание СД и артериальной гипертензии существенно влияет на прогноз развития сердечно-сосудистой патологии, возможность достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена и артериального давления, способствует ускорению поражения сердца, сосудов и почек, что приводит в дальнейшем к развитию сердечно-сосудистых катастроф [3].

Эндотелиальная дисфункция – ранний и важный шаг в развитии диабетических ангиопатий [4]. Функциональное состояние эндотелия характеризуется, с одной стороны, эндотелийзависимой дилатацией, а с другой, – содержанием эндотелиальных вазоактивных факторов.

Эндотелиальный моноцитактивирующий пептид-II (ЕМАР-ІІ) – это мультифункциональный полипептид с провоспалительной и антиангиогенезной активностью [5].

Установлено, что атеросклеротические изменения в сосудистой стенке появляются задолго до их клинических признаков [6]. Многочисленные исследования указывают на то, что атеросклеротический процесс начинается уже в подростковом возрасте, а его прогрессирование определяется теми же факторами, что и у взрослых [7]. Проспективные исследования показали связь между традиционными факторами риска сердечно-сосудистой патологии у здоровых детей и атеросклеротическим поражением каротидных сосудов во взрослой жизни [8].

Содержание ЕМАР-II может быть одним из маркеров эндотелиальной активации и дисфункции, как при СД 1 типа (СД1), так и при артериальной гипертензии. Однако в научной литературе отсутствуют работы, в которых проводилось изучение содержания ЕМАР-II в сыворотке крови при СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией, а также взаимосвязь его с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний при этом патологическом состоянии.

Цель

Целью нашего исследования было определение уровня ЕМАР-ІІ как маркера эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями, исследование влияния артериальной гипертензии на уровень этого фактора, а также его взаимосвязь с показателями эндотелийзависимой дилатации, а также другими факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Материалы и методы

В исследовании участвовали 58 человек. Среди них были 28 здоровых лиц, составивших группу контроля, и 33 больных СД1 с микроангиопатиями, которые были распределены следующим образом: 23 пациента с артериальной гипертензией и 10 больных с нормальным артериальным давлением. Группы соответствовали по возрасту и полу. Клинико-лабораторная характеристика обследованных лиц приведена в табл. 1. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение.

Артериальная гипертензия диагностировалась при артериальном давлении выше 140/90 мм рт.ст. или на фоне приема антигипертензивных препаратов [9]. У всех пациентов с артериальной гипертензией болезнь была 2 ст. По классификации артериальной гипертензии в зависимости от величины артериального давления у 9 (39,13%) пациентов было заболевание 1 ст., у 14 (60,86%) – 2 ст. При этом средний уровень систолического артериального давления был 162,17±12,95 мм рт.ст., диастолического – 100,87±5,36 мм рт.ст. В группе больных с артериальной гипертензией 12 (52,17%) пациентов получали антигипертензивные препараты: 3 (13,04%) пациента – бета-блокаторы, 4 (17,39%) – мочегонные (индапамид), 2 (8,69%) – сочетание бета-блокатора и индапамида, 3 (13,04%) – моксонидин. Одиннадцать (47,82%) пациентов антигипертензивной терапии не получали.

Никто из обследованных не придерживался гиполипидемической диеты и не получал медикаментозных средств для коррекции дислипидемии.

При обследовании глазного дна больных СД1 с артериальной гипертензией у 12 (52,17%) из них наблюдалась пролиферативная ретинопатия, у 7 (30,43%) – препролиферативная ретинопатия, у 3 (13,04%) – непролиферативная ретинопатия и у 1 (4,34%) – диабетическая ангиопатия сетчатки (согласно классификации Kohner Е., Porta M.) [10]. В группе больных СД1 с нормальным артериальным давлением пролиферативная ретинопатия выявлена у 3 (30%) пациентов, препролиферативная – у 1 (10%), непролиферативная – у 4 (40%) пациентов, диабетическая ангиопатия сетчатки – у 2 (20%) больных.

Диабетическая нефропатия IV ст., протеинурическая стадия выявлена у 23 (100%) больных СД1 с артериальной гипертензией, в группе без гипертензии – у 5 (50%) пациентов. У 5 (50%) больных без гипертензии наблюдалась диабетическая нефропатия III ст., микроальбуминурия (по классификации Mogensen C.E., 1983) [11].

Эндотелийзависимую вазодилатацию измеряли по стандартной технологии Целлеймайера [12].

Определение уровня ЕМАР-ІІ проводилось иммуноферментным методом с использованием сорбционных колонок Аmprer (Amersham Life silence) и тест-систем Amersham pharmaciabiotech(England). Исследования проводились на плошечном ELISA-анализаторе StatFax-303 Plus (USA).

Статистическую обработку данных проводили методами вариационной и описательной статистики с помощью стандартного пакета статистического расчета данных программы Microsoft Excel. Достоверность различий средних величин определяли по критерию t-Стьюдента. Отличие считалось достоверным при величине показателя р<0,05. Корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента Пирсона. Полученные результаты также были пронализированы с помощью множественного регрессионного корреляционного анализа.

Протокол исследования одобрен Врачебно-этическим комитетом Хмельницкой областной больницы (протокол № 5 от 5 октября 2003).

Результаты

В результате нашего исследования выявлено, что содержание ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией составило 5,23±1,66 нг/мл; в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями без гипертензии – 3,63±1,9 нг/мл, в сыворотке крови контрольных лиц – 1,25±0,76 нг/мл (рис. 1).

Самый высокий уровень ЕМАР-ІІ наблюдался в сыворотке крови группы больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией.

При анализе полученных данных нами выявлено статистически значимое повышение содержания ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией, в сравнении с соответствующим показателем в контрольной группе в 4,18 раза (р<0,01).

Наблюдалось также достоверно значимое повышение ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями без гипертензии в сравнении с показателем в контрольной группе – в 2,9 раза (р<0,01).

Уровень исследуемого цитокина был достоверно выше в группе пациентов с СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией в сравнении с группой больных с нормальным артериальным давлением – в 1,44 раза (р=0,01).

Таким образом, содержание ЕМАР-ІІ в крови было достоверно выше в группе больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией, как в сравнении с показателем у контрольных лиц, так и с группой без гипертензии.

В результате исследования эндотелийзависимой вазодилатации выявлено, что ее уровень у больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией составил 2,73±1,99%; у больных СД1 с микроангиопатиями без гипертензии – 3,44±1,31%, а у контрольных лиц – 8,4±4,08%. Таким образом, эндотелийзависимая дилатация была ослаблена в группе больных СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией, как в сравнении с показателем у контрольных лиц, так и с группой без гипертензии.

При проведении корреляционного анализа выявлена статистически достоверная обратная корреляционная связь между содержанием ЕМАР-ІІ в сыворотке крови и показателем, характеризующим эндотелийзависимую дилатацию, как в группе пациентов с СД и артериальной гипертензией, так и у лиц нормальным артериальным давлением (табл. 2).

У пациентов с СД обеих групп выявлена прямая корреляционная связь между гликированным гемоглобином, глюкозой и уровнем ЕМАР-ІІ в сыворотке крови.

Поскольку во время нашего исследования у обследованных лиц выявлены нарушения липидного обмена, то было интересным выяснить влияние дислипидемии на повышение уровня ЕМАР-ІІ у больных СД1 с микроангиопатиями, как с артериальной гипертензией, так и с нормальным артериальным давлением.

Выявлена прямая корреляционная связь между содержанием общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и уровнем ЕМАР-ІІ в сыворотке крови у больных СД1 с микроангиопатиями как в группе с артериальной гипертензией, так и без нее.

Уровень ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД1 обеих групп обратно коррелировал с содержанием липопротеидов высокой плотности.

Для уточнения зависимости уровня ЕМАР-II от традиционных факторов риска сердечно-сосудистой патологии в группе больных с СД1 с микроангиопатиями мы провели многофакторный регрессионный анализ (табл. 3).

Таким образом, при проведении многофакторного регрессионного анализа статистически значимыми показателями, которые влияют на уровень ЕМАР-II крови в группе пациентов с СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией, были содержание гликированного гемоглобина, общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, а в группе больных с нормальным артериальным давлением – только уровень гликированного гемоглобина.

Корреляционно-регрессионный анализ выявил взаи­мосвязь систолического и диастолического артериального давления и ЕМАР-II в сыворотке крови больных с артериальной гипертензией (рис. 2).

Обсуждение

В результате проведенного исследования нами выявлено повышение уровня ЕМАР-ІІ в сыворотке крови пациентов с СД1 с микроангиопатиями и артериальной гипертензией как в сравнении с контрольной группой, так и с группой пациентов с СД1 с микроангиопатиями без гипертензии, что может быть проявлением эндотелиальной активации и дисфункции при данных патологических состояниях, а также возможного влияния артериальной гипертензии на развитие указанных нарушений. В свою очередь, эндотелиальная дисфункция может служить предпосылкой к развитию атеросклероза у этих пациентов, несмотря на их молодой возраст.

Многочисленные исследования показали, что при сердечно-сосудистых заболеваниях, а именно артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, недостаточности кровообращения повышается выделение провоспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок, интерлейкины-1 и -6, адгезивные молекулы [13], что, в свою очередь, связано с повышением риска развития артериальной гипертензии [14].

Изменение концентрации циркулирующих эндотелиальных продуктов может указывать на эндотелиальную активацию и дисфункцию на доклинической стадии [15].

ЕМАР-ІІ имеет мощное влияние на эндотелиальные клетки. Он способен регулировать прокоагулянтные функции последних, а также имеет хемотаксическое влияние на моноциты, гранулоциты [16]. В эндотелиальных клетках ЕМАР-ІІ усиливает экспрессию Е- и Р-селектина, выделение фактора Виллебранта и продукцию туморнекротического фактора [2]. ЕМАР-ІІ вызывает апоптоз эндотелиальных клеток, угнетает пролиферацию, васкуляризацию и неоангиогенез. Тем самым может способствовать нарушению функционального состояния эндотелия.

Поэтому повышение уровня ЕМАР-ІІ, выявленное в результате нашего исследования у больных СД1 в сочетании с артериальной гипертензией, может быть проявлением эндотелиальной дисфункции и активации при указанных патологических состояниях, что подтверждает также отмеченная обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем ЕМАР-II и выраженностью эндотелийзависимой вазодилатации.

Следует также подчеркнуть, что при проведении корреляционно-регрессионного анализа именно уровень систолического и диастолического давления явились независимыми достоверными факторами, обусловливающими возрастание уровня ЕМАР-II в сыворотке крови, что, на наш взгляд, еще раз подчеркивает значимость артериальной гипертензии в развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД1 и микроангиопатиями.

Повышение содержания ЕМАР-ІІ у больных СД1 с микроангиопатиями без гипертензии в сравнении с контрольной группой может указывать и на роль гипергликемии в развитии указанных нарушений. Эти предположения подтверждаются также данными корреляционного анализа, в результате которого выявлена прямая корреляционная связь между уровнем гликированного гемоглобина, глюкозы крови, с одной стороны, и содержанием ЕМАР-ІІ в сыворотке крови, с другой стороны.

При проведении многофакторного регрессионного анализа именно уровень гликированного гемоглобина явился независимым достоверным фактором, обусловливающим возрастание уровня ЕМАР-II в сыворотке крови, что, на наш взгляд, еще раз подчеркивает значимость гипергликемии в развитии эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД1 с микроангиопатиями, как у пациентов с артериальной гипертензией, так и с нормальным артериальным давлением.

Подобные результаты получены нами ранее и при исследовании уровня ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД типа [17], а также у детей и подростков с СД [18].

Нарушение липидного обмена играет важную роль в инициировании и прогрессировании атеросклероза, а также развитии эндотелиальной дисфункции [19]. Возможно, повышение уровня ЕМАР-ІІ в сыворотке крови у обследованных лиц связано с выявленной у них дислипидемией. Изменения липидного спектра наблюдались у пациентов с артериальной гипертензией и нормальным артериальным давлением.

Проведенный нами корреляционный анализ подтверждает эти предположения и указывает на влияние дислипидемии на повышение содержания ЕМАР-ІІ в сыворотке крови больных СД1 с микроангиопатиями как в сочетании с артериальной гипертензией, так и без гипертензии.

Заключение

СД1 с микроангиопатиями, как в сочетании с артериальной гипертензией, так и с нормальным артериальным давлением сопровождается повышением содержания ЕМАР-ІІ в сыворотке крови.

Повышение содержания ЕМАР-ІІ в сыворотке крови может быть одним из проявлений эндотелиальной активации, которая может способствовать развитию атеросклеротических изменений у пациентов с данной патологией, несмотря на их молодой возраст.

Артериальная гипертензия, гипергликемия, дислипидемия могут оказывать влияние на повышение уровня ЕМАР-ІІ в сыворотке крови.

Дополнительная информация

Информация о конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с данной работой.

Участие авторов

Могильницкая Л.А. – проведение исследования, написание текста; Маньковский Б.Н. – проведение исследования, написание текста.

Liliya A. Mogylnytska

Khmelnitsky regional hospital

Author for correspondence.
Email: mogylnytska@mail.ua
SPIN-code: 1480-6206

Ukraine MD, PhD

Boris N. Mankovsky

National Medical Academy for Postgraduate Education

Email: mogylnytska@mail.ua

Ukraine MD, PhD, Professor, correspondence fellow of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine

  1. Danaei G, Finucane MM, Lin JK, et al. National, regional, and global trends in systolic blood pressure since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 786 country-years and 5·4 million participants. The Lancet. 2011;377(9765):568-577. doi: 10.1016/s0140-6736(10)62036-3.
  2. American Diabetes A. Standards of medical care in diabetes--2014. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80. doi: 10.2337/dc14-S014.
  3. European Stroke Organisation, Tendera M, Aboyans V, et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries: the Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J.2011;32(22):2851-2906. doi: 10.1093/eurheartj/ehr211.
  4. Tooke JE. Possible pathophysiological mechanisms for diabetic angiopathy in type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2000;14(4):197-200. doi: 10.1016/s1056-8727(00)00083-0.
  5. Mogylnytska LA. Endothelial monocyte-activating polypeptide-II: properties, functions, and pathogenetic significance. Fiziol Zh. 2015;61(1):102-11.
  6. Wajchenberg BL, Rassi N, Feitosa ACR, et al. Doença cardiovascular no diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008;52(2):387-397. doi: 10.1590/s0004-27302008000200027.
  7. Giannini C, Mohn A, Chiarelli F, Kelnar CJ. Macrovascular angiopathy in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(5):436-460. doi: 10.1002/dmrr.1195.
  8. Mintz GS, Maehara A. Serial Intravascular Ultrasound Assessment of Atherosclerosis Progression and Regression. Circ J. 2009;73(9):1557-1560. doi: 10.1253/circj.CJ-09-0475.
  9. Hypertension EETFftMoA. 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens. 2013;31(10):1925-1938. doi: 10.1097/HJH.0b013e328364ca4c.
  10. Kohner EM, Porta M. Protocols for screening and treatment of diabetic retinopathy in Europe. Eur J Ophthalmol. 1991;1(1):45-54.
  11. Mogensen CE. Introduction: Diabetes mellitus and the kidney. Kidney Int. 1982;21(5):673-675. doi: 10.1038/ki.1982.79.
  12. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. The Lancet. 1992;340(8828):1111-1115. doi: 10.1016/0140-6736(92)93147-f.
  13. Tocci G, Ferrucci A, Guida P, et al. An analysis of the management of cardiovascular risk factors in routine clinical practice in Italy: an overview of the main findings of the EFFECTUS study. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2011;18(1):19-30. doi: 10.2165/11588040-000000000-00000.
  14. Cockcroft J, Mancia G. Vascular aging: shifting the paradigm of risk assessment and reduction in hypertension. J Hypertens. 2012;30 Suppl:S1-2. doi: 10.1097/HJH.0b013e328353e4ec.
  15. Giannini C, Mohn A, Chiarelli F, Kelnar CJ. Macrovascular angiopathy in children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(5):436-460. doi: 10.1002/dmrr.1195.
  16. Mintz GS, Maehara A. Serial Intravascular Ultrasound Assessment of Atherosclerosis Progression and Regression. Circulation Journal. 2009;73(9):1557-1560. doi: 10.1253/circj.CJ-09-0475.
  17. Mohyl’nyts’ka LA. Serum levels of endothelial monocyte-activating polypeptide-II in type 2 diabetes mellitus. Fiziol Zh. 2014;60(1):84-90.
  18. Adly AA, Ismail EA, Tawfik LM, et al. Endothelial monocyte activating polypeptide II in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: Relation to micro-vascular complications. Cytokine.2015;76(2):156-162. doi: 10.1016/j.cyto.2015.06.006.
  19. Burns SF, Lee S, Bacha F, et al. Pre-diabetes in overweight youth and early atherogenic risk. Metabolism. 2014;63(12):1528-1535. doi: 10.1016/j.metabol.2014.08.008.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Views

Abstract - 1731

PDF (Russian) - 447

PlumX


Copyright (c) 2016 Mogylnytska L.A., Mankovsky B.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.