Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Evolution of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of type 2 diabetes

Cover Page

Abstract


Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists (GLP-1RAs) are a class of antidiabetic drugs developed over the past 15 years. GLP-1, a gastrointestinal peptide hormone that contributes to the postprandial “incretin effect”, stimulates glucose-dependent insulin secretion. The incretin effect is greatly diminished in type 2 diabetes, but can be restored by GLP-1RAs. These drugs also exert other GLP-1 effects, including reducing glucagon secretion, delaying gastric emptying, reducing food intake, improving cardiac ventricular function, and lowering blood pressure. Short-acting GLP-1RAs are administered once daily (lixisenatide) or twice daily (exenatide); long-acting GLP 1RAs are administered once daily (liraglutide) or once weekly (slow-release exenatide, dulaglutide, albiglutide). All GLP-1RAs significantly reduce glycated hemoglobin (HbA1c) in patients with type 2 diabetes whose glycemic control is inadequate with oral antidiabetic drugs. Compared with other antidiabetic medications, GLP-1RAs provide better glycemic control with the additional benefit of weight loss. Within this class, long-acting GLP-1RAs are more efficacious than short-acting GLP-1RAs, with similar or lower risk of hypoglycemia and lower incidence of gastrointestinal adverse effects. Head-to-head trials and a network meta-analysis suggest that once daily liraglutide is the most effective GLP-1RA in reducing HbA1c. Dulaglutide is the only once-weekly GLP 1RA demonstrated to be noninferior to liraglutide. The once-weekly GLP-1RAs offer additional advantages to patients, including fewer injections and easy-to-use, single-dose pen devices. Despite the relatively recent development of GLP-1RAs, international diabetes guidelines recognize the benefits of this class of drugs and recommend them as a treatment option for patients with type 2 diabetes.


Прогресс в понимании патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития сахарного диабета 2 типа (СД2), привел к появлению новых классов сахароснижающих препаратов. Одним из таких классов являются агонисты рецепторов (АР) глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Использование АР ГПП-1 рекомендовано действующими национальными и международными руководствами по терапии сахарного диабета [1–3]. Так, согласно рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов [4], использование АР ГПП-1 рассматривается в качестве варианта медикаментозного лечения СД2 как в монотерапии, так и в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП); например, метформином, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами, при ненадлежащем гликемическом контроле на фоне монотерапии или комбинированной терапии. АР ГПП-1 короткого действия вводят 1 р/сут (ликсисенатид) или 2 р/сут (эксенатид); АР ГПП-1 длительного действия вводят 1 р/сут (лираглутид) или 1 р/нед (эксенатид с медленным высвобождением, дулаглутид, албиглутид).

Настоящий обзор посвящен описанию физиологии и механизмов действия ГПП-1, разработке АР ГПП-1 для лечения СД2, а также сравнению характерных для различных АР ГПП-1 показателей эффективности, безопасности и анализу предпочтений пациентов. При обобщении эффективности и безопасности АР ГПП-1 мы решили сосредоточиться на их использовании в качестве средств дополнительной терапии у пациентов с ненадлежащим гликемическим контролем на фоне приема ПССП, поскольку эта ситуация является основным показанием к применению данного инновационного класса препаратов. В тоже время, было показано, что АР ГПП-1 эффективны в качестве средств монотерапии и дополнения к инсулинотерапии [1–3].

Физиология глюкагоноподобного пептида-1

Инкретиновый эффект

Секреция инсулина в ответ на пероральный прием глюкозы является более выраженной, чем в ответ на внутривенное введение эквивалентного количества глюкозы [5]. Этот феномен показывает, что желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) определенным образом передает информацию о приеме пищи поджелудочной железе, что способствует секреции инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в плазме. Позднее было показано, что данный эффект опосредуется гормонами, секретируемыми в ЖКТ, в частности ГПП-1 и глюкозозависимым инсулинотропным пептидом (ГИП), этот эффект был назван «инкретиновым эффектом» [6]. Приблизительно 50% нормального инсулинового ответа на пероральный прием глюкозы объясняется именно инкретиновым эффектом [6]. Важно отметить, что инкретиновый эффект заметно снижен у пациентов с СД2 [7].

Хотя механизмы снижения инкретинового эффекта при сахарном диабете не совсем понятны, скорее всего, это не обусловлено уменьшением секреции ГИП или ГПП-1 [7], хотя существуют предварительные свидетельства того, что нарушение микробиоты кишечника при сахарном диабете способно уменьшать секрецию ГПП-1 [8]. Важно отметить, что ГПП-1 (но не ГИП) остается по меньшей мере частично эффективным у пациентов с СД2 [7]. Как следствие, было доказано, что ГПП-1 имеет потенциальную терапевтическую ценность при СД2.

Структура, секреция и метаболизм ГПП-1

ГПП-1 секретируется L-клетками эпителия дистальных отделов кишечника в ответ на прием пищи, особенно глюкозы, других углеводов и жиров [6]. Секреция ГПП-1 также модулируется гормонами, включая ГИП, и блуждающим нервом, который, как считается, опосредует влияние ГИП в организме человека [6]. ГПП-1 представляет собой пептид, состоящий из 30 или 31 аминокислоты, образующийся из полипептидного предшественника, из которого также образуются глюкагон, ГПП-2 и некоторые другие биологически активные пептиды (рис. 1). Хотя предшественник экспрессируется в нескольких тканях, включая L-клетки, альфа-клетки поджелудочной железы и нейроны ствола мозга и гипоталамуса, то какие активные пептиды продуцируются из него, зависит от тканеспецифической экспрессии различных протеолитических ферментов [6, 9]. В L-клетках ГПП-1 главным образом преобразуется до амидированного с С-конца пептида – ГПП-1 (7-36) NH2 [6, 9] (см. рис. 1). Эти формы ГПП-1 одинаково эффективно стимулируют секрецию инсулина [6], хотя амидированная форма может быть немного более устойчива к С-концевой деградации [9].

 

Рис. 1. Структура глюкагоноподобного полипептида-1 (ГПП-1) и агонистов рецепторов ГПП-1.

 

Как и в случае многих пептидных гормонов, период полувыведения ГПП-1 из кровотока очень короткий (1–2 минуты) [6, 9] (см. рис. 1). Основным этапом деградации ГПП-1 является удаление двух N-концевых аминокислот под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) (см. рис. 1). Образуемый после воздействия ДПП-4 ГПП-1(9–36) NH2 связывается с рецепторами ГПП-1 с аффинностью, которая составляет лишь 1% от аффинности интактного ГПП-1 [6]; таким образом, воздействие фермента ДПП-4 эффективно инактивирует ГПП-1. Как и АР ГПП-1, препараты группы ингибиторов ДПП-4, такие как ситаглиптин, в последние годы успешно разрабатывались в качестве потенциальных сахароснижающих препаратов для терапии СД2.

Эффекты ГПП-1

Эффекты ГПП-1 опосредованы трансмембранными рецепторами ГПП-1, связанными с G-белком [9]. Активация рецептора ГПП-1 стимулирует внутриклеточный сигнальный каскад аденилатциклаза-циклической АМФ-киназы А, в результате чего реализуется большинство эффектов ГПП-1 [9]. Тем не менее в функционировании ГПП-1 и его рецепторов также участвуют другие внутриклеточные сигнальные пути [9].

Основным эффектом ГПП-1 является стимуляция секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы (рис. 2). Важно отметить, что стимуляция секреции инсулина под действием ГПП-1 строго зависит от уровня глюкозы крови, и при отсутствии повышения уровня глюкозы в плазме пептид оказывает минимальный эффект [9]. Повышение уровня глюкозы в плазме увеличивает поглощение глюкозы бета-клетками, что приводит к закрытию калиевых каналов, деполяризации бета-клетки и открытию потенциалзависимых кальциевых каналов. Последующий приток кальция в бета-клетку вызывает секрецию инсулина. При активации под действием ГПП-1 протеинкиназа А дополнительно ингибирует калиевые каналы, продлевая деполяризацию клетки и увеличивая секрецию инсулина. Как уже упоминалось, стимулирующее влияние ГПП-1 на секрецию инсулина остается практически интактным при СД2.

 

Рис. 2. Физиологические эффекты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).

 

ГПП-1 также способствует транскрипции и синтезу инсулина в бета-клетках, которые опосредуются протеинкиназой A и другими сигнальными путями [6]. Это действие ГПП-1 увеличивает количество инсулина, доступного для стимулируемой глюкозой секреции даже в отсутствие ГПП-1. Доклинические данные свидетельствуют о том, что ГПП-1 также может увеличивать массу бета-клеток, стимулируя регенерацию и пролиферацию, а также ингибируя апоптоз [10]. Хотя этот эффект еще не подтвержден в исследованиях с участием людей, в случае его наличия использование АР ГПП-1 может способствовать замедлению потери массы бета-клеток, что является важным аспектом терапии с учетом прогрессирующего течения СД2 [10].

ГПП-1 также действует на альфа-клетки поджелудочной железы, ингибируя секрецию глюкагона. Глюкагон поддерживает или повышает уровень глюкозы в плазме посредством ряда механизмов, реализуемых главным образом в печени и включающих усиление распада гликогена и увеличение синтеза глюкозы из аминокислот [11]. Секреция глюкагона регулируется непосредственно уровнем глюкозы в плазме крови и косвенно уровнем инсулина [11]. При сахарном диабете недостаточная секреция инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в плазме крови приводит к недостаточному подавлению секреции глюкагона [11]. ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона натощак и после приема пищи, что приводит к снижению концентраций глюкозы в крови натощак [5]. В отличие от ГПП-1, ГИП не ингибирует (а в некоторых случаях может усиливать) секрецию глюкагона [7].

ГПП-1 замедляет скорость опорожнения желудка, что способствует уменьшению колебаний постпрандиальной гликемии [5, 9, 12]. Угнетение моторики желудочно-кишечного тракта и замедление скорости опорожнения желудка, вероятно, опосредовано блуждающим нервом [12]. ГПП-1 также усиливает чувство насыщения и уменьшает потребление пищи, что может быть отчасти связано с задержкой опорожнения желудка, обеспечивая пролонгированную стимуляцию механических (растяжение) и распознающих питательные вещества рецепторов насыщения в желудочно-кишечном тракте [13]. Однако влияние ГПП-1 на потребление пищи также отмечается у здоровых добровольцев, которые не принимали пищу недавно [13]. Уменьшение потребления пищи может быть опосредовано прямым воздействием ГПП-1 на сенсорные нейроны, расположенные в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, или на печеночно-воротный кровоток, хотя точные механизмы не установлены [13]. Также возможно прямое воздействие на центральную нервную систему [9, 13]. Рецепторы ГПП-1 присутствуют в центрах гипоталамуса, которые регулируют потребление пищи, инфузия ГПП-1 в желудочки мозга крыс уменьшает потребление пищи. Гематоэнцефалический барьер в этих центрах может быть достаточно проницаем, чтобы позволить циркулирующему периферически секретированному ГПП-1 поступать к этим нейронам. ГПП-1 также синтезируется в стволе головного мозга, хотя потенциальная роль центрально продуцируемого ГПП-1 в регуляции аппетита и чувства насыщения окончательно неясна.

ГПП-1 может оказывать благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему. Доклинические и клинические исследования показывают, что ГПП-1 может оказывать широкий спектр эффектов в отношении сердечно-сосудистой системы, включая повышение частоты сердечных сокращений, улучшение функции желудочков после острой ишемии миокарда или в случае дилатационной кардиомиопатии, а также возможные кардиопротективные эффекты [14]. Часть этих положительных эффектов может быть опосредована модуляцией жировой ткани внутри и вокруг сердца и его сосудов, при которой этот жир приобретает фенотип бурой жировой ткани, которая ослабляет местное воспаление и атерогенез [15]. Кроме того, последние клинические исследования показывают, что АР ГПП-1 снижают риск развития сердечно-сосудистых событий [16–18].

Наконец, ГПП-1 может ослаблять воспаление и иммунные реакции, дисрегуляторная роль которых при СД2 получает все более широкое признание [8, 9, 14]. Доклинические и клинические исследования начальных фаз показывают, что ГПП-1 и АР ГПП-1 оказывают противовоспалительное действие, воздействуя либо непосредственно на иммунные клетки, либо косвенно – через влияние на обмен веществ и снижение массы тела [8, 9, 14].

Клинические преимущества АР ГПП-1 в сравнении с другими противодиабетическими препаратами

В целом АР ГПП-1 при добавлении их к терапии ПССП (как правило, к метформину в комбинации с ПССП или без) обеспечивают лучший гликемический контроль, чем интенсификация сахароснижающей терапии с использованием производных сульфонилмочевины, тиазолидиндионов и ингибиторов ДПП-4 (табл. 1). Терапия АР ГПП-1 также обладает преимуществом в виде большего снижения массы тела, чем в случае ПССП. Снижение массы тела, скорее всего, связано с задержкой скорости опорожнения желудка и уменьшением потребления пищи под влиянием АР ГПП-1, как описано выше. Применение АР ГПП-1, как правило, хорошо переносится, хотя часто бывает сопряжено с тошнотой и другими побочными эффектами со стороны ЖКТ. Данные побочные эффекты, как правило, являются легкими и преходящими и обусловлены прямым и косвенным действием АР ГПП-1 на ЖКТ.

 

Таблица 1. Преимущества и недостатки АР ГПП-1 при использовании у пациентов с СД2 и недостаточным контролем гликемии на фоне терапии ПССП

 

Преимущества

Недостатки

АР ГПП-1 в сравнении с ПССПа

Лучший контроль гликемии

Снижение массы тела

Сравнимая безопасность и переносимость

Потенциальные преимущества в отношении сердечно-сосудистой системы

Требуется инъекционное введение

Преходящие тошнота, рвота

АР ГПП-1 в сравнении с инсулином

Сравнимый (препараты короткого действия) или лучший (препараты длительного действия) гликемический контроль

Более выраженный эффект в отношении контроля постпрандиальной гликемии

Более низкий риск гипогликемии

Снижение, а не повышение массы тела

Меньшая частота инъекций (препараты длительного действия)

Потенциальные преимущества в отношении сердечно-сосудистой системы

Менее выраженный эффект в отношении контроля гликемии натощак

Преходящие тошнота, рвота

АР ГПП-1 длительного действия в сравнении с АР ГПП-1 короткого действия

Сравнимый или лучший гликемический контроль

Более выраженный эффект в отношении контроля гликемии натощак

Сравнимое или большее снижение массы тела

Сравнимый или более низкий риск гипогликемии

Более низкая частота тошноты, рвоты

Меньшая частота инъекции

Большая приверженность лечению

Менее выраженный эффект в отношении контроля постпрандиальной гликемии

Примечания: аВключают производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы и ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Сокращения: АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; ПССП – пероральные сахароснижающие препараты.

 

Эффективность АР ГПП-1 в сравнении с другими сахароснижающими препаратами была подтверждена в рамках системного метаанализа, который показал, что АР ГПП-1 (при добавлении к терапии метформином) обеспечивают более эффективный контроль гликированного гемоглобина (HbA1c; среднее изменение от исходного уровня в сравнении с плацебо [95% доверительный интервал (ДИ)]: -1,02% [-1,17%, -0,86%]), чем производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и ингибиторы ДПП-4 (среднее изменение от исходного уровня в диапазоне от -0,66% до -0,82%) [19]. Гликемический контроль при применении АР ГПП-1 был сопоставим с контролем гликемии на терапии базальным инсулином или готовыми смесями инсулина [19]. Снижение массы тела при применении АР ГПП-1 также было значимо бóльшим (среднее [95% ДИ] по сравнению с исходным уровнем: -1,66 кг [-2,26 кг, -1,09 кг]), чем при применении любых других классов сахароснижающих препаратов, за исключением ингибиторов альфа-глюкозидазы; применение большинства других классов препаратов сопровождалось повышением массы тела [19]. Если говорить о безопасности, то АР ГПП-1 не повышают риск гипогликемии в сравнении с плацебо (отношение шансов (odds ratio) [95% ДИ]: 0,92 [0,42, 2,07]), риск гипогликемии при применении АР ГПП-1 был значимо ниже, чем при применении производных сульфонилмочевины, глинидов, базального инсулина и готовых смесей инсулина [19].

На сегодняшний день отсутствуют данные прямых сравнительных исследований АР ГПП-1 и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (НГЛТ-2), еще одного нового класса сахароснижающих препаратов. Результаты метаанализа демонстрируют, что 12–24-недельная терапия ингибиторами НГЛТ-2 в комбинации с метформином приводила к изменению среднего (95% ДИ) уровня HbA1c от исходного уровня на -0,47% (-0,66%, -0,27%) и массы тела на -2,28 кг (-2,67 кг, -1,88 кг) в сравнении с плацебо [20]. Хотя эти результаты нельзя непосредственно сравнивать с результатами метаанализов по изучению АР ГПП-1, они в целом позволяют предполагать, что АР ГПП-1 эффективнее контролируют гликемию, чем ингибиторы НГЛТ-2, но при менее выраженном снижении массы тела. Эта мысль дополнительно подкрепляется результатами недавно проведенного системного метаанализа, в ходе которого был сделан вывод, что лираглутид (особенно в дозе 1,8 мг/сут) приводит к значимо большему снижению уровня HbA1c и глюкозы плазмы натощак, чем ингибиторы НГЛТ-2, при аналогичном снижении массы тела [21].

Учитывая, что и АР ГПП-1, и ингибиторы ДПП4 являются препаратами с инкретиновым механизмом действия, полезно сравнить эффективность и безопасность этих двух классов препаратов. В двух последних метаанализах АР ГПП-1 были значимо более эффективны, чем ингибиторы ДПП4 в снижении уровня HbA1c и влиянии на динамику массы тела при использовании в комбинации с метформином или другими ПССП [22, 23]. Однако частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ при применении АР ГПП-1 была выше, чем при применении ингибиторов ДПП4 [22, 23]. Хотя и АР ГПП-1, и ингибиторы ДПП4 модулируют одни и те же физиологические пути, АР ГПП-1 обладают большей эффективностью, скорее всего, потому что ингибиторы ДПП4 повышают концентрацию ГПП-1 только в 2–3 раза [24]. Кроме того, действие ингибиторов ДПП4 зависит от эндогенной секреции ГПП-1, которая имеет место главным образом после еды, тогда как АР ГПП-1 сохраняют относительно высокие концентрации в плазме в течение дня, что обусловливает более выраженный эффект в отношении контроля уровня глюкозы плазмы натощак [24].

Несмотря на некоторые опасения относительно потенциального повышения риска развития панкреатита, рака поджелудочной железы и рака щитовидной железы при использовании АР ГПП-1, несколько последних метаанализов [22, 25] и крупных когортных исследований [26, 27] пришли к выводу, что АР ГПП-1 не ассоциированы с повышенным риском данных осложнений. АР ГПП-1 также не ассоциированы с каким-либо повышением смертности или частоты тяжелых сердечно-сосудистых явлений [28]. Действительно, последние данные свидетельствуют о том, что АР ГПП-1 могут снижать частоту сердечно-сосудистых исходов, включая смертность, у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [16–18].

Эволюция агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1

Учитывая физиологические эффекты ГПП-1, использование его в качестве сахароснижающего препарата представляется перспективным. Однако его клинический потенциал ограничивается быстрым разрушением ферментом ДПП-4. Было показано, что природный 39-аминокислотный амидированный пептид, называе мый эксендином-4 (присутствует в яде аризонского ядозуба), связывается с рецептором ГПП-1 и активирует его in vitro [29]. Эксендин-4 имитировал физиологические эффекты ГПП-1, включая глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, подавление секреции глюкагона, задержку скорости опорожнения желудка и уменьшение потребления пищи [29]. Эксендин-4 на 53% гомологичен нативному ГПП-1 (см. рис. 1) и, что наиболее важно, устойчив к действию ДПП4 вследствие замещения глицина аланином в положении 8 [29]. Таким образом, эксендин-4 был идентифицирован в качестве потенциального АР ГПП-1 с более длительным периодом полувыведения, чем ГПП-1, что непосредственно привело к разработке первого АР ГПП-1 эксенатида.

АР ГПП-1 короткого действия

Эксенатид является синтетической формой эксендина-4 и был первым АР ГПП-1 (Баета®, «АстраЗенека» [AstraZeneca], зарегистрирован в России в 2006 г.), успешно разработанным для терапевтического применения при СД2 [30]. Устойчивость эксенатида к действию ДПП4 удлиняет период его полувыведения приблизительно до 2,4 ч при подкожном введении [30]. Учитывая этот средний по продолжительности период полувыведения, эксенатид необходимо вводить 2 р/сут (10 мкг 2 р/сут): перед утренним и вечерним приемами пищи [30]. Многие АР ГПП-1, разработанные впоследствии, имеют более длительный период полувыведения, чем эксенатид 2 р/сут (см. ниже); таким образом, эксенатид считается АР ГПП-1 короткого действия.

Ликсисенатид (Ликсумия®, «Санофи-Авентис», зарегистрирован в России в 2014 г.) также является АР ГПП-1 короткого действия с периодом полувыведения 3 ч, подобно эксенатиду [30]. Несмотря на относительно короткий период полувыведения, ликсисенатид (20 мкг) вводится только 1 р/сут, до еды [30]. Ликсисенатид представляет собой 44-аминокислотный аналог эксендина-4 с нитью лизиновых остатков на С-конце (см. рис. 1).

АР ГПП-1 длительного действия

Необходимость в двукратном введении эксенатида способствовала разработке лекарственной формы эксенатида длительного действия (Баета® Лонг, «АстраЗенека», зарегистрирован в Европе в 2011 г., зарегистрирован в России в 2017 г.), в которой пептид инкапсулирован в биологически деградирующие микросферы. Хотя период полувыведения активного пептида, эксенатида, остается неизмененным, его постепенное высвобождение из микросфер снижает частоту введения до 1 р/нед (2 мг 1 р/нед) [31]. Однако частота выработки антител к лекарственному средству при введении эксенатида 1 р/нед намного выше, чем при его введении 2 р/сут [32].

Лираглутид (Виктоза®, «Ново Нордиск», зарегистрирован в России в 2010 г.) является аналогом ГПП-1 с длинной боковой цепью жирных кислот, присоединенной к лизину в положении 26, и замещением аргинина лизином в положении 34 (см. рис. 1). Эти модификации приводят к нековалентному связыванию с альбумином, который стабилизирует молекулу, препятствуя деградации под действием ДПП-4, и способствует агрегации в гептамеры [7]. Период полувыведения лираглутида составляет 13 ч, что позволяет вводить его 1 р/сут (обычно 1,2 мг) независимо от приема пищи [30].

Дулаглутид (наряду с албиглутидом) был одним из первых разработанных ГПП-1 действительно длительного действия. Дулаглутид (Трулисити®, «Эли Лилли энд Компани», зарегистрирован в России в 2016 г.) состоит из двух аналогов ГПП-1, ковалентно связанных посредством линкера с Fc-фрагментом модифицированной тяжелой цепи иммуноглобулина G4 человека, и производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, была модифицирована для повышения устойчивости к расщеплению ДПП4, увеличения растворимости и снижения иммуногенности [33]. Действительно, частота выработки антител к дулаглутиду ниже, чем к другим АР ГПП-1 [32]. Связывание активных пептидов с крупным рекомбинантным белком значимо удлинило период полувыведения дулаглутида – примерно до 5 дней [30]. Учитывая это удлинение периода полувыведения, дулаглутид (обычно 1,5 мг) вводят 1 р/нед [30].

Подобно дулаглутиду, албиглутид (Эперзан®, «ГлаксоСмитКляйн», зарегистрирован в Европе в 2014 г., еще не зарегистрирован в России) состоит из двух копий аналога ГПП-1, слитого с крупным белком, в данном случае альбумином человека, и производится с использованием технологии рекомбинантной ДНК. Период полувыведения (5 дней) и частота введения (1 р/нед, 30 мг) албиглутида очень сходны с данными показателями, характерными для дулаглутида [34].

Сравнение АР ГПП-1

Несмотря на общий механизм действия препаратов АР ГПП-1 короткого и длительного действия, существуют некоторые заметные различия в их эффективности и безопасности. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) 3-й фазы проводилось прямое сравнение АР ГПП-1 (табл. 2); результаты данных прямых сравнений были недавно проанализированы [32, 35] и кратко излагаются.

 

Таблица 2. Резюме прямых сравнительных открытых рандомизированных исследований 3-й фазы, в которых проводилось сравнение различных АР ГПП-1 в терапии пациентов с СД2, некомпенсированных на терапии ПССП

Исследование

Продолжительность

N

Фоновая терапия

Препараты сравнения

Изменения уровня значения HbA1c, LSM (SE), если не указано иное

% достижения целевого уровня HbA1c

Изменения массы тела, LSM (SE), если не указано иное

Частота гипогликемии

Частота тошноты

Препараты короткого действия в сравнении с препаратами короткого действия

GetGoal-X [36]

24 нед

634

Мет

Эксенатид 2 р/сут

Ликсисенатид

1 р/сут

-0,96% (0,05)

-0,79% (0,05)

Не меньшая эффективность

<7%: 49,8%

≤6,5%: 35,4%

<7%: 48,5% ≤6,5%: 28,5%

-3,98 кг (0,23)

-2,96 кг (0,23)

С клиническими проявлениями: 7,9%

С клиническими проявлениями: 2,5%, Р<0,05

35,1%

24,5%, Р<0,05

Препараты короткого действия в сравнении с препаратами длительного действия

LEAD-6 [43]

26 нед

464

Мет, СМ или Мет+СМ

Эксенатид 2 р/сут

Лираглутид

1 р/сут

-0,79% (0,08)

-1,12% (0,08) P<0,0001

<7%: 43%

≤6,5%: 21%

<7%: 54%, P=0,0015

≤6,5%: 35%, P<0,0001

-2,87 кг (0,33)

-3,24 кг (0,33), НЗ

Легкая: 34%,

2,600 явления/участника/год

Легкая: 26%, 1,932 явления/участника/год Р=0,0131

28,0% (9% на неделе 26)

25,5% (3% на неделе 26)

DURATION-1 [42]

30 нед

295

Мет, СМ, ТЗД или 2 любых препарата из этих классов

Эксенатид 2 р/сут

Эксенатид 1 р/нед

-1,5% (0,1)

-1,9% (0,1) P=0,0023

<7%: 61%

≤6,5%: 42%

<7%: 77%,

P=0,0039 ≤6,5%: 49%

-3,6 кг

(0,5)

-3,7 кг

(0,5), НЗ

Легкая: с СМ, 15,4%; без СМ, 1,1%

Легкая: с СМ, 14,5%; без СМ, 0%

34,5%

26,4%

DURATION-5 [41]

24 нед

252

Мет, СМ, ТЗД или любая комбинация

Эксенатид 2 р/сут

Эксенатид 1 р/нед

-0,9% (0,1)

-1,6% (0,1) P=0,0001

<7%: 30,1%

≤6,5%: 16,3%

<7%: 58,1%,

P=0,0001a

≤6,5%: 41,1%, P=0,0001a

-1,4 кг (0,4)

-2,3 кг

(0,4), НЗ (P<0,05 на неделе 20)

Легкая: n=4 (все с СМ)

Легкая: n=5 (все с СМ)

35%

14%

AWARD-1 [44]

26 нед

978

Мет+Пио

Эксенатид 2 р/сут

Дулаглутид 0,75 мг, 1 р/нед

Дулаглутид 1,5 мг, 1 р/нед

-0,99%

(0,06)

-1,30%

(0,06), P<0,001

-1,51%

(0,06)

P<0,001

<7%: 52%

≤6,5%: 38%

<7%: 66%, P<0,001

≤6,5%: 53%, P<0,001

<7%: 78%, P<0,001

≤6,5%: 63%, P<0,001

-1,07 кг (0,29)

0,2 кг

(0,29),

P<0,001

-1,3 кг

(0,29),

P=0,474

≤3,9 ммоль/л: 15,9%, 1,47 явления/участника/год

≤3,9 ммоль/л: 10,7%, 1,10 явления/участника/год

НЗ

≤3,9 ммоль/л: 10,4%, 0,45 явления/участника/год

P=0,007

26%

16%, P<0,05

28%; НЗ

Препараты длительного действия в сравнении с препаратами длительного действия

DURATION-6 [37]

26 нед

911

Мет, СМ, Мет+СМ или Мет+Пио

Лираглутид

1 р/сут

Эксенатид 1 р/нед

-1,48%

(0,05)

-1,28%

(0,05), P=0,0018

7%: 60%

≤6,5%: НС

<7%: 53%,

P=0,0011 ≤6,5%: НС

-3,57 кг (0,18)

-2,68 кг (0,18), P=0,0005

Легкая: с СМ, 12%; без СМ, 3%

Легкая: с СМ, 15%; без СМ, 4%

21%

9%

HARMONY-7 [38]

32 нед

841

Мет, СМ, Пио или любая комбинация

Лираглутид

1 р/сут

Албиглутид

1 р/нед

Среднее (95% ДИ):

-0,99%

(-1,08, -0,90)

-0,78%

(-0,87, -0,69), не меньшая эффективность, P=0,0846

<7%: 52%

≤6,5%: 28%

<7%: 42%, P=0,0023

≤6,5%: 20%, P<0,0009

Среднее (SD):

-2,2 кг

(4,15)

-0,6 кг

(3,12), P<0,0001

≤3,9 ммоль/л: 13,0%

≤3,9 ммоль/л: 10,4%

P=0,25

29,2%

9,9%, P<0,0001

Исследование

Продолжительность

N

Фоновая терапия

Препараты сравнения

Изменения уровня значения HbA1c, LSM (SE), если не указано иное

% достижения целевого уровня HbA1c

Изменения массы тела, LSM (SE), если не указано иное

Частота гипогликемии

Частота тошноты

AWARD-6 [39]

26 нед

599

Мет

Лираглутид

1 р/сут

Дулаглутид 1,5 мг, 1 р/нед

-1,36%

(0,05)

-1,42%

(0,05) не меньшая эффективность, P<0,0001

<7%: 68%

≤6,5%: 51%

<7%: 68%

≤6,5%: 55%

-3,61 кг (0,22)

-2,90 кг

(0,22),

P=0,011

≤3,9 ммоль/л: 6%, 0,52 явления/участника/год

≤3,9 ммоль/л: 9%, 0,34 явления/участника/год

18%

20%, НЗ

Примечания: a Скорректированное значение P. Сокращения: 2 р/сут – два раза в сутки; LSM – среднее, рассчитанное методом наименьших квадратов; Мет – метформин; НЗ – не значимо; Пио – пиоглитазон; 1 р/сут – один раз в сутки; 1 р/нед – один раз в неделю; SD – стандартное отклонение; SE – стандартная ошибка; СМ – производные сульфонилмочевины; ТЗД – тиазолидиндионы.

 

Сравнение АР ГПП-1 короткого действия

В исследовании GetGoal-X ликсисенатид обеспечивал гликемический контроль, который не уступал гликемическому контролю на фоне терапии эксенатидом 2 р/сут (среднее, рассчитанное по методу наименьших квадратов, LSM [стандартная ошибка, SE], изменение уровня HbA1c от исходного: -0,79% [0,05%] и -0,96% [0,05%] соответственно) (табл. 2) [36]. Ликсисенатид одинаково эффективно контролировал уровень глюкозы плазмы натощак, как и эксенатид, вводимый 2 р/сут (LSM [SE] изменение от исходного уровня: -1,22 [0,12] ммоль/л и -1,45 [0,12] ммоль/л соответственно). Снижение массы тела и профиль безопасности были сходными, за исключением значимо более низкой частоты гипогликемии и тошноты при применении ликсисенатида, которая, возможно, была связана с меньшим количеством инъекций в сутки [36].

Сравнение АР ГПП-1 длительного действия

В нескольких прямых сравнительных исследованиях проводилось сравнение АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, с лираглутидом, вводимым 1 р/сут В исследовании DURATION-6 применение лираглутида сопровождалось лучшим гликемическим контролем, чем применение эксенатида 1 р/нед (LSM [SE] изменение уровня HbA1c от исходного: -1,48% [0,05%] и -1,28% [0,05%] соответственно; P=0,0018), но большим снижением массы тела и более высокой частотой тошноты (см. табл. 2) [37]. Лираглутид также более эффективно, чем эксенатид, вводимый 1 р/нед, снижал уровень глюкозы плазмы натощак (LSM [SE] изменение от исходного уровня: -2,12 [0,12] ммоль/л и -1,76 [0,11] ммоль/л соответственно; P = 0,02) [37]. Таким образом, эксенатид, вводимый 1 р/нед, не соответствовал критериям не меньшей эффективности в сравнении с лираглутидом [37]. Изменения артериального давления, уровней липидов в сыворотке и других сердечно-сосудистых маркеров были сходны между группами лираглутида и эксенатида, вводимого 1 р/нед; это касается также сообщаемых пациентами показателей удовлетворенности лечением и психического здоровья [37].

В исследовании HARMONY-7 среднее изменение уровня HbA1c при использовании албиглутида 1 р/нед (-0,78%) было меньше, чем на терапии лираглутидом (-0,99%): не меньшая эффективность терапии албиглутидом не была продемонстрирована (P=0,0846) (табл. 2). Кроме того, процент пациентов, достигших целевых значений HbA1c, в группе лираглутида был выше, чем в группе албиглутида [38]. Лираглутид снижал уровень глюкозы плазмы натощак в значительно большей степени, чем албиглутид (LSM [95% ДИ] изменение от исходного уровня: -1,68 [-1,91, -1,46] ммоль/л и -1,22 [-1,45, -1,00] ммоль/л соответственно; P = 0,0048), и был ассоциирован с большим снижением массы тела и большей частотой тошноты [38].

В исследовании AWARD-6 терапия дулаглутидом 1,5 мг была ассоциирована со сходным снижением уровня HbA1c и сходными показателями частоты гипогликемии и тошноты, но отмечено меньшее снижение массы тела в сравнении с лираглутидом (см. табл. 2) [39]. Исследование достигло своей первичной конечной точки – не меньшая эффективность дулаглутида в сравнении с лираглутидом по показателю изменения уровня HbA1c от исходного была продемонстрирована (LSM [SE]: -1,42% [0,05%] и -1,38% [0,05%] соответственно, не меньшая эффективность, P<0,0001). Кроме того, и дулаглутид, и лираглутид одинаково снижали уровень глюкозы плазмы натощак (LSM [SE] изменение от исходного уровня: -1,93 [0,12] ммоль/л и -1,90 [0,12] ммоль/л соответственно, P=0,83) и постпрандиальную гликемию (-2,56 [0,09] ммоль/л и -2,43 [0,09] ммоль/л соответственно, P=0,26). Профили самоконтроля гликемии в семи временных точках к моменту достижения конечной точки исследования были сопоставимы на терапии дулаглутидом и лираглутидом [39]. Частота, тяжесть и вид нежелательных явлений были сходными между группами, за исключением того, что у пациентов в группе лираглутида наблюдалось значимо большее повышение концентрации липазы, чем в группе дулаглутида. Ни в одной из групп лечения не было отмечено случаев подтвержденного панкреатита. Между группами не было значимых различий по влиянию на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, показатели липидограммы или электрокардиограммы. В целом исследование AWARD-6 показало, что дулаглутид обладает не меньшей эффективностью в контроле HbA1c в сравнении с лираглутидом и сходным профилем безопасности [39].

Описанные выше исследования показывают, что дулаглутид – это единственный АР ГПП-1, вводимый 1 р/нед, который продемонстрировал не меньшую эффективность в отношении гликемического контроля в сравнении с лираглутидом. Хотя прямые сравнительные исследования АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, не проводились, системный метаанализ показал, что контроль HbA1c, уровня глюкозы плазмы натощак и динамика массы тела при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг или эксенатида 1 р/нед были значимо больше, чем при применении албиглутида [40]. Влияние этих АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, на артериальное давление, уровни липидов и гипогликемию были в целом сходными [40].

Сравнение АР ГПП-1 короткого действия с АР ГПП-1 длительного действия

Наиболее яркие различия внутри группы АР ГПП-1 наблюдаются между агонистами короткого и длительного действия. В 30-недельном исследовании DURATION-1 и 24-недельном исследовании DURATION-5 эксенатид длительного действия, вводимый 1 р/нед, характеризовался бóльшим снижением уровня HbA1c (среднее [95% ДИ] различие в изменении уровня HbA1c от исходного: DURATION-1 -0,33% [-0,54%, -0,12%], DURATION-5 -0,7% [-0,9%, -0,4%]), бóльшим процентом пациентов, достигших целевых уровней HbA1c, бóльшим или сходным снижением массы тела, сходной частотой гипогликемии и более низкой или сравнимой частотой тошноты в сравнении с эксенатидом короткого действия, вводимым 2 р/сут (см. табл. 2) [41, 42]. Эксенатид, вводимый 1 р/нед, также более эффективно, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, снижал уровень глюкозы плазмы натощак (LSM [SE] изменение от исходного уровня: DURATION-1 -2,3 [0,2] ммоль/л и -1,4 [0,2] ммоль/л соответственно; P<0,0001; DURATION-5 -1,9 [0,3] ммоль/л и -0,7 [0,3] ммоль/л соответственно, Р=0,0008) [41, 42]. Однако эксенатид, вводимый 2 р/сут, обеспечивал лучший контроль постпрандиальной гликемии (измеряли только в исследовании DURATION-1), чем при введении 1 р/нед (LSM [SE] изменение от исходного уровня: -6,9 [0,5] ммоль/л и -5,3 [0,5] ммоль/л, P=0,0124) [42]. В исследованиях DURATION-1 и DURATION-5 эксенатид, вводимый 1 р/нед, был ассоциирован с большим снижением уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в сравнении с эксенатидом, вводимым 2 р/сут; изменения артериального давления не различались между группами.

В исследовании LEAD-6 лираглутид был более эффективен, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, в снижении уровня HbA1c (LSM [SE]: -1,12% [0,08%] и -0,79% [0,08%] соответственно, P<0,0001) и характеризовался большей долей пациентов, достигших целевых уровней HbA1c (см. табл. 2) [43]. Лираглутид также более эффективно, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, снижал уровень глюкозы плазмы натощак (LSM [SE] изменение от исходного уровня: DURATION-1 -1,61 [0,20] ммоль/л и -0,60 [0,20] ммоль/л соответственно; P<0,0001), но менее эффективно влиял на колебания постпрандиальной гликемии после завтрака (расчетное различие между вариантами лечения [95% ДИ]: 1,33 [0,80, 1,86] ммоль/л; P<0,0001) и ужина (1,01 [0,44, 1,57] ммоль/л; P=0,0005) [43]. Кроме того, лираглутид приводил к большему повышению или меньшему снижению содержания некоторых липидов в сыворотке и характеризовался большей удовлетворенностью лечением, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут Лираглутид был ассоциирован с более низкой частотой гипогликемии, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, при этом гипогликемия наблюдалась в основном у пациентов, принимавших производные сульфонилмочевины (см. табл. 2). Снижение массы тела в группах лираглутида и эксенатида, вводимого 2 р/сут, было сходным (табл. 2).

В исследовании AWARD-1 применение дулаглутида в дозах 0,75 мг и 1,5 мг обеспечивало значимо лучший контроль гликемии, чем применение эксенатида 2 р/сут (см. табл. 2) [44]. При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг (доза, зарегистрированная в России для комбинированной терапии) препарат снижал уровень HbA1c (LSM [SE]) на -1,51% (0,06%) в сравнении с -0,99% (0,06%) при применении эксенатида 2 р/сут (Р<0,001). Снижение уровня глюкозы плазмы натощак при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг также было более выраженным, чем при применении эксенатида 2 р/сут (LSM [SE] изменение от исходного уровня: -43 [2] мг/дл (2,4 [0,1] ммоль/л) и -24 [2] мг/дл (1,3 [0,1] ммоль/л) соответственно, Р<0,001). Дулаглутид в дозе 1,5 мг также был ассоциирован с бóльшим снижением среднего значения всех препрандиальных уровней глюкозы крови в сравнении с плацебо и эксенатидом (Р<0,001 для обоих сравнений) и среднего значения всех постпрандиальных уровней глюкозы в сравнении с эксенатидом (Р=0,047). Однако степень снижения колебаний постпрандиальной гликемии при применении эксенатида 2 р/сут была большей (P<0,001), что, скорее всего, связано с тем, что препрандиальные уровни глюкозы в этой группе лечения были выше. Снижение массы тела и частота тошноты в группе дулаглутида 0,75 мг (но не в группе дулаглутида 1,5 мг) были значимо ниже, чем в группе эксенатида, вводимого 2 р/сут. Гипогликемия в группе дулаглутида 1,5 мг отмечалась реже, чем в группе эксенатида, вводимого 2 р/сут. Применение дулаглутида 1,5 мг также приводило к значимо большему снижению уровней триглицеридов (но не уровня холестерина) в плазме в сравнении с эксенатидом, вводимым 2 р/сут. В группе дулаглутида 1,5 мг (но не в группе эксенатида) отмечалось небольшое, но статистически значимое повышение частоты сердечных сокращений (LSM [SE] изменение от исходного уровня: 2,80 [0,52] в минуту и 1,18 [0,52] в минуту соответственно; P<0,05 при сравнении групп лечения); какие-либо значимые изменения артериального давления отсутствовали в обеих группах лечения.

Несколько систематических обзоров и метаанализов сравнивали АР ГПП-1 короткого и длительного действия. В одном метаанализе АР ГПП-1, вводимые 1 р/нед, были более эффективны, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, в снижении уровня HbA1c и сопровождались сравнимой динамикой массы тела и частотой гипогликемии [22]. В другом метаанализе АР ГПП-1 (включая лираглутид) были ассоциированы с более низкой частотой тошноты и рвоты, но с более высокой частотой диареи, чем АР ГПП-1 короткого действия [45]. Еще в одном метаанализе было показано, что снижение массы тела по сравнению с инсулинотерапией при применении АР ГПП-1 длительного действия (включая лираглутид) обычно меньше, чем при применении АР ГПП-1 короткого действия [46]. Это может быть обусловлено уменьшением степени замедления скорости опорожнения желудка при применении агонистов длительного действия из-за тахифилаксии рецептора ГПП-1 с длительной активацией [12]. Систематический обзор (с ограниченным метаанализом) показал, что АР ГПП-1, вводимые 1 р/нед, как правило, более эффективны, чем эксенатид, вводимый 2 р/сут, в снижении уровня HbA1c и глюкозы плазмы натощак, при сопоставимом влиянии на динамику массы тела [47]. В обзоре также сделан вывод о том, что лираглутид обеспечивает лучший гликемический контроль, чем эксенатид, вводимый 1 р/нед, или албиглутид, но не превосходит дулаглутид [47].

Совокупность данных свидетельствует о том, что АР ГПП-1 длительного действия, вводимые 1 р/нед, обеспечивают лучший гликемический контроль, чем большинство АР ГПП-1 короткого действия. Большее влияние на контроль HbA1c, вероятно, связано со снижением уровня глюкозы плазмы натощак в результате длительной активации рецепторов ГПП-1. На основании исследований, проведенных на сегодняшний день, можно утверждать, что лираглутид оказался наиболее эффективным из АР ГПП-1 в снижении уровня HbA1c. Среди АР ГПП-1, вводимых 1 р/нед, только дулаглутид продемонстрировал не меньшую эффективность в сравнении с лираглутидом.

Приверженность, средства введения и предпочтения пациента

Как и сами АР ГПП-1, устройства, используемые для их введения, эволюционировали после появления эксенатида, вводимого 2 р/сут (табл. 3). Все АР ГПП-1, вводимые ежедневно (эксенатид 2 р/сут, ликсисенатид, лираглутид), выпускаются в виде предварительно заполненных многодозовых шприц-ручек, которые требуют от пациента использования и утилизации новой иглы для каждой инъекции, а в случае лираглутида – установки подходящей дозы [48-50]. В противоположность этому, все АР ГПП-1, вводимые 1 р/нед, выпускаются в виде однодозовых устройств. Эксенатид, вводимый 1 р/нед, выпускается в виде однодозовой контурной упаковки, содержащей несколько компонентов, которые требуют сборки, или в виде одноразовой шприц-ручки; оба устройства требуют от пациента тщательного перемешивания препарата и прикрепления отдельной иглы перед выполнением инъекции [31]. Албиглутид также выпускается в виде одноразовой шприц-ручки, которая требует перемешивания и прикрепления иглы [34]. Дулаглутид, напротив, выпускается в виде предварительно заполненной, предварительно собранной одноразовой шприц-ручки с предварительно прикрепленной иглой; не требует перемешивания [51]. Применение средств для введения АР ГПП-1 основано на результатах разработки шприц-ручек для введения инсулина, которые продемонстрировали способность помогать в преодолении барьеров терапии, включая снижение страха перед иглами, переносимость, удобство, простоту использования и социальную приемлемость [52].

 

Таблица 3. Сравнительная характеристика средств введения АР ГПП-1

 

Характеристики средств введения

АР ГПП-1

Предварительно заполненная шприц-ручка

Однодозовое

Многодозовое

Предустановленная доза

Предварительно собранное устройство

Предварительно смешанный препарат

Предварительно прикрепленная игла

Баета® (эксенатид 2 р/сут)

ü

 

ü

 

ü

ü

 

Ликсумия® (ликсисенатид)

ü

 

ü

ü

ü

ü

 

Виктоза® (лираглутид)

ü

 

ü

 

ü

ü

 

Баета Лонг® (эксенатид 1 р/нед), шприц-ручка

ü

ü

 

ü

ü

  

Баета Лонг® (эксенатид 1 р/нед), контурная упаковка

 

ü

     

Трулисити® (дулаглутид)

ü

ü

 

ü

ü

ü

ü

Эперзан® (албиглутид)

ü

ü

 

ü

ü

  

Примечания: 2 р/сут – два раза в сутки; АР ГПП-1 – агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; 1 р/нед – один раз в неделю.

 

Хотя АР ГПП-1 обычно обеспечивают лучший контроль гликемии, чем ПССП, инъекционная форма введения может сделать их непривлекательными для некоторых пациентов. Опросы, в которых оценивали предпочтения пациентов при выборе между ингибитором ДПП-4 (ситаглиптином) и АР ГПП-1, вводимыми 1 р/сут (т.е. лираглутидом), выявили противоречивые результаты [53–55]. Эти опросы показывают, что способ применения (пероральный или инъекционный) является основной причиной предпочтения ситаглиптина, тогда как влияние на уровень HbA1c и массу тела являются главными причинами предпочтения лираглутида [53–55]. Соответственно, пациенты с ожирением, избыточной массой тела или более высокими уровнями HbA1c, как правило, предпочитают лираглутид, тогда как другие пациенты, особенно пожилые, склонны предпочитать ситаглиптин [53–55]. Насколько нам известно, предпочтения пациентов при выборе между АР ГПП-1, вводимым 1 р/нед, и ингибитором ДПП-4 или другими пероральными препаратами не изучались ни в одном из исследований.

В нескольких исследованиях изучались предпочтения пациентов и простота использования средств для введения АР ГПП-1. В небольшом открытом пилотном исследовании удовлетворенность пациентов при применении ликсисенатида и лираглутида была выше, чем при применении шприц-ручки эксенатида 2 р/сут; шприц-ручка ликсисенатида также была быстрее в использовании и характеризовалась меньшим количеством ошибок при использовании в сравнении со шприц-ручкой эксенатида [56]. В неконтролируемом открытом исследовании шприц-ручки дулаглутида большинство пациентов, ранее не выполнявших инъекции, сообщили, что использование шприц-ручки было «простым» или «очень простым» (99%) и удобным (98,1%), и что они были удовлетворены проведением инъекций (97,1%) [57]. Характеристики шприц-ручки дулаглутида, получившие наивысшие оценки, были связаны с наличием предварительно прикрепленной иглы, автоматическим введением дозы, что устраняло необходимость дополнительных манипуляций с иглой, пациент не вводит себе иглу под кожу, игла скрыта от глаз пациента [57]. В экспериментальном исследовании дискретного выбора, в котором использовались гипотетические препараты, смоделированные по типу дулаглутида и лираглутида, пациенты с СД2 без предшествующего опыта применения инъекционных препаратов отдавали явное предпочтение однодозовым шприц-ручкам перед многодозовыми [58]. Тип средства для введения препарата пациенты оценивали как второй по важности аспект терапии после частоты дозирования.

Введение АР ГПП-1 длительного действия 1 р/нед является очевидным преимуществом в сравнении с их аналогами короткого действия. Как отмечалось выше, пациенты в эксперименте с дискретным выбором оценивали частоту дозирования как наиболее важный аспект АР ГПП-1, отдавая явное предпочтение препаратам с введением 1 р/нед [58]. Менее частое введение также ассоциировано с лучшей приверженностью лечению, что продемонстрировано в исследованиях, в которых приверженность терапии АР ГПП-1 длительного действия была выше, чем приверженность терапии АР ГПП-1 короткого действия [59, 60].

Выводы

АР ГПП-1 являются новым классом сахароснижающих препаратов, основанных на воспроизведении инкретинового эффекта, который часто снижен при СД2. Помимо основного эффекта – глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина – АР ГПП-1 воздействуют на ряд тканей-мишеней, включающих желудочно-кишечный тракт, головной мозг, сердечно-сосудистую и иммунную системы. Эти эффекты не только приводят к улучшению гликемического контроля, но также улучшают сердечно-сосудистые исходы и приводят к снижению массы тела, особенно в сравнении с большинством других сахароснижающих препаратов. АР ГПП-1 длительного действия демонстрируют значимо лучший гликемический контроль при аналогичном или меньшем риске развития гипогликемии и нежелательных эффектов в отношении ЖКТ, чем их аналоги короткого действия. Кроме того, лекарственные формы, вводимые 1 р/нед, предлагают пациентам удобство в виде меньшего количества инъекций и простоту в использовании однодозовых устройств, что обусловливает бóльшую удовлетворенность пациентов и их приверженность лечению. Эти преимущества АР ГПП-1 были признаны в международных руководствах по терапии сахарного диабета, которые рекомендуют их в качестве терапевтической опции для пациентов с СД2 и недостаточным гликемическим контролем на фоне ПССП [1-3].

Дополнительная информация

Финансирование работы

Написание рукописи осуществлялось при спонсорской поддержке компании «Эли Лилли энд Компани», которая является производителем/лицензиатом дулаглутида.

Конфликт интересов

Каратаева Е.А. и Юдович Е.А. являются сотрудниками компании OOO «Лилли Фарма», Галстян Г.Р. сотрудничал с компаниями «Лилли Фарма Лтд.», «Ново Нордиск», «АстраЗенека», «МСД» [MSD], «Берингер Ингельхайм» [Boehringer Ingelheim], «Новартис» [Novartis], «Такеда» [Takeda], «Санофи» и «Сервье» [Servier] в качестве консультанта, члена консультативного совета и/или докладчика.

Благодарности

Помощь в написании медицинского текста была предоставлена Rebecca Lew, PhD, CMPP и Mark Snape, MB BS, CMPP из «ПроСкрайб – Энвижн Фарма Груп» [ProScribe – Envision Pharma Group] и финансировалась «Эли Лилли энд Компани». Услуги «ПроСкрайб» соответствовали международным рекомендациям по надлежащей публикационной практике (GPP3).

Участие авторов

Все авторы участвовали в подготовке, критическом пересмотре и утверждении окончательного варианта рукописи.

Gagik R. Galstyan

Endocrinology Research Centre

Email: galstyangagik964@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6581-4521
SPIN-code: 9815-7509

Russian Federation, 11 Dm. Ulyanova street, 117036, Moscow

MD, PhD, Professor

Evgeniya A. Karataeva

Lilly Pharma Ltd

Email: karataeva_evgeniya@lilly.com

Russian Federation, 123317 Moscow, Presnensnkaya Naberezhnaya Blok A, 10

MD, Department of Endocrinology

Ekaterina A. Yudovich

Lilly Pharma Ltd

Author for correspondence.
Email: Yudovitch_ekaterina@lilly.com
ORCID iD: 0000-0003-2688-5997

Russian Federation, 123317 Moscow, Presnensnkaya Naberezhnaya Blok A, 10

MD, Department of Endocrinology

  1. American Diabetes Association. Pharmacologic approaches to glycemic treatment. Diabetes Care. 2017;40(Suppl 1):64-74. doi: 10.2337/dc17-S011.
  2. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2016 executive summary. Endocr Pract. 2016;22(1):84-113. doi: 10.4158/EP151126.CS.
  3. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):140-149. doi: 10.2337/dc14-2441.
  4. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 8-й выпуск // Сахарный диабет. – 2017. – Т. 20. – №1S. – C. 1-121. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY, et al. Standards of specialized diabetes care. Edited by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AY. 8th edition. Diabetes mellitus. 2017;20(1S):1-121. (in Russ.)] doi: 10.14341/DM20171S8.
  5. D'Alessio DA, Vahl TP. Utilizing the GLP-1 signaling system to treat diabetes: sorting through the pharmacologic approaches. Curr Diab Rep. 2005;5(5):346-352. doi: 10.1007/s11892-005-0092-2.
  6. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999;20(6):876-913. doi: 10.1210/edrv.20.6.0385.
  7. Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab. 2016;18(3):203-216. doi: 10.1111/dom.12591.
  8. Schwartz SS, Epstein S, Corkey BE, et al. The time is right for a new classification system for diabetes: rationale and implications of the beta-cell-centric classification schema. Diabetes Care. 2016;39(2):179-186. doi: 10.2337/dc15-1585.
  9. de Graaf C, Donnelly D, Wootten D, et al. Glucagon-like peptide-1 and its class B G protein-coupled receptors: a long march to therapeutic successes. Pharmacol Rev. 2016;68(4):954-1013. doi: 10.1124/pr.115.011395.
  10. Buteau J. GLP-1 signaling and the regulation of pancreatic β-cells mass/function. Avances en Diabetología. 2015;31(3):3-8. doi: 10.1016/S1134-3230(11)70002-3.
  11. Cryer PE. Minireview: Glucagon in the pathogenesis of hypoglycemia and hyperglycemia in diabetes. Endocrinology. 2012;153(3):1039-1048. doi: 10.1210/en.2011-1499.
  12. Nauck MA, Kemmeries G, Holst JJ, Meier JJ. Rapid tachyphylaxis of the glucagon-like peptide 1-induced deceleration of gastric emptying in humans. Diabetes. 2011;60(5):1561-1565. doi: 10.2337/db10-0474.
  13. Holst JJ. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409-1439. doi: 10.1152/physrev.00034.2006.
  14. Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1. Cell Metab. 2016;24(1):15-30. doi: 10.1016/j.cmet.2016.06.009.
  15. Aldiss P, Davies G, Woods R, et al. ‘Browning’ the cardiac and peri-vascular adipose tissues to modulate cardiovascular risk. Int J Cardiol. 2017;228:265-274. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.11.074.
  16. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. New Engl J Med. 2016;375(19):1834-1844. doi: 10.1056/NEJMoa1607141.
  17. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New Engl J Med. 2016;375(4):311-322. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.
  18. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. New Engl J Med. 2015;373(23):2247-2257. doi: 10.1056/NEJMoa1509225.
  19. Liu SC, Tu YK, Chien MN, Chien KL. Effect of antidiabetic agents added to metformin on glycaemic control, hypoglycaemia and weight change in patients with type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2012;14(9):810-820. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01606.x.
  20. Zhang Q, Dou J, Lu J. Combinational therapy with metformin and sodium-glucose cotransporter inhibitors in management of type 2 diabetes: systematic review and meta-analyses. Diabetes Res Clin Pract. 2014;105(3):313-321. doi: 10.1016/j.diabres.2014.06.006.
  21. Lorenzi M, Ploug UJ, Langer J, et al. Liraglutide versus SGLT-2 inhibitors in people with type 2 diabetes: a network meta-analysis. Diabetes Ther. 2017;8(1):85-99. doi: 10.1007/s13300-016-0217-4.
  22. Karagiannis T, Liakos A, Bekiari E, et al. Efficacy and safety of once-weekly glucagon-like peptide 1 receptor agonists for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2015;17(11):1065-1074. doi: 10.1111/dom.12541.
  23. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, et al. Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2016;164(11):740-751. doi: 10.7326/M15-2650.
  24. Pratley RE, Nauck M, Bailey T, et al. Liraglutide versus sitagliptin for patients with type 2 diabetes who did not have adequate glycaemic control with metformin: a 26-week, randomised, parallel-group, open-label trial. Lancet. 2010;375(9724):1447-1456. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60307-8.
  25. Guo X, Yang Q, Dong J, et al. Tumour risk with once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonists in type 2 diabetes mellitus patients: a systematic review. Clin Drug Investig. 2016;36(6):433-441. doi: 10.1007/s40261-016-0389-8.
  26. Azoulay L, Filion KB, Platt RW, et al. Association between incretin-based drugs and the risk of acute pancreatitis. JAMA Intern Med. 2016;176(10):1464-1473. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.1522.
  27. Azoulay L, Filion KB, Platt RW, et al. Incretin based drugs and the risk of pancreatic cancer: international multicentre cohort study. BMJ. 2016;352:i581. doi: 10.1136/bmj.i581.
  28. Monami M, Dicembrini I, Nardini C, et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2014;16(1):38-47. doi: 10.1111/dom.12176.
  29. Bhavsar S, Mudaliar S, Cherrington A. Evolution of exenatide as a diabetes therapeutic. Curr Diabetes Rev. 2013;9(2):161-193. doi: 10.2174/1573399811309020007.
  30. State Register of Medicinal Products. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx. Accessed 21 Mar 2017.
  31. Bydureon (exenatide extended-release) [summary of product characteristics]: Södertälje, Sweden: AstraZeneca AB, 2016.Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002020/WC500108241.pdf. Accessed 28 Mar 2017.
  32. Madsbad S. Review of head-to-head comparisons of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab. 2016;18(4):317-332. doi: 10.1111/dom.12596.
  33. Jendle J, Grunberger G, Blevins T, et al. Efficacy and safety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(8):776-790. doi: 10.1002/dmrr.2810.
  34. Eperzan (albiglutide) [summary of product information]: Cork, Ireland: GlaxoSmithKline, 2015. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002735/WC500165117.pdf. Accessed 4 Jan 2017.
  35. Trujillo JM, Nuffer W, Ellis SL. GLP-1 receptor agonists: a review of head-to-head clinical studies. Ther Adv Endocrinol Metab. 2015;6(1):19-28. doi: 10.1177/2042018814559725.
  36. Rosenstock J, Raccah D, Korányi L, et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X). Diabetes Care. 2013;36(10):2945-2951. doi: 10.2337/dc12-2709.
  37. Buse JB, Nauck M, Forst T, et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet. 2013;381(9861):117-124. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61267-7.
  38. Pratley RE, Nauck MA, Barnett AH, et al. Once-weekly albiglutide versus once-daily liraglutide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral drugs (HARMONY 7): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol.2014;2(4):289-297. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70214-6.
  39. Dungan KM, Povedano ST, Forst T, et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60976-4.
  40. Zaccardi F, Htike ZZ, Webb DR, et al. Benefits and harms of once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist treatments: a systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med. 2016;164(2):102-113. doi: 10.7326/M15-1432.
  41. Blevins T, Pullman J, Malloy J, et al. DURATION-5: Exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycemic control compared with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(5):1301-1310. doi: 10.1210/jc.2010-2081.
  42. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet. 2008;372(9645):1240-1250. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61206-4.
  43. Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel-group, multinational, open-label trial (LEAD-6). Lancet. 2009;374(9683):39-47. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60659-0.
  44. Wysham C, Blevins T, Arakaki R, et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-1). Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. doi: 10.2337/dc13-2760.
  45. Bettge K, Kahle M, Abd El Aziz MS, et al. Occurrence of nausea, vomiting and diarrhoea reported as adverse events in clinical trials studying glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a systematic analysis of published clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2017;19(3):336-347. doi: 10.1111/dom.12824.
  46. Abd El Aziz MS, Kahle M, Meier JJ, Nauck MA. A meta-analysis comparing clinical effects of short- or long-acting GLP-1 receptor agonists versus insulin treatment from head-to-head studies in type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab. 2017;19(2):216-227. doi: 10.1111/dom.12804.
  47. Xue X, Ren Z, Zhang A, et al. Efficacy and safety of once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonists compared with exenatide and liraglutide in type 2 diabetes: a systemic review of randomised controlled trials. Int J Clin Pract. 2016;70(8):649-656. doi: 10.1111/ijcp.12847.
  48. Byetta (exenatide) [prescribing information]: Wilmington, DE, USA: AstraZeneca Pharmaceuticals, 2015. Available at: http://www.azpicentral.com/byetta/pi_byetta.pdf#page=1. Accessed 4 Jan 2017.
  49. Lyxumia (lixisenatide) [summary of product characteristics]: Paris, France: sanofi-aventis, 2016. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002445/WC500140401.pdf. Accessed 4 Jan 2017.
  50. Victoza (liraglutide) [prescribing information]: Plainsboro, NJ, USA: Novo Nordisk Inc., 2016. Available at: http://www.novo-pi.com/victoza.pdf. Accessed 4 Jan 2017.
  51. Trulicity (dulaglutide) [prescribing information]: Indianapolis, IN, USA: Eli Lilly and Company, 2015. Available at: http://pi.lilly.com/us/trulicity-uspi.pdf. Accessed 4 Jan 2017.
  52. Anderson BJ, Redondo MJ. What can we learn from patient-reported outcomes of insulin pen devices? J Diabetes Sci Technol. 2011;5(6):1563-1571. doi: 10.1177/193229681100500633.
  53. DiBonaventura MD, Wagner J-S, Girman CJ, et al. Multinational Internet-based survey of patient preference for newer oral or injectable type 2 diabetes medication. Patient Prefer Adherence. 2010;4:397-406. doi: 10.2147/PPA.S14477.
  54. Evans M, McEwan P, O'Shea R, George L. A retrospective, case-note survey of type 2 diabetes patients prescribed incretin-based therapies in clinical practice. Diabetes Ther. 2013;4(1):27-40. doi: 10.1007/s13300-012-0015-6.
  55. Lüdemann J, Dütting ED, Dworak M. Patient preference and tolerability of a DPP-4 inhibitor versus a GLP-1 analog in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with metformin: a 24-week, randomized, multicenter, crossover study. Ther Adv Endocrinol Metab.2015;6(4):141-148. doi: 10.1177/2042018815595584.
  56. Stauder U, Enginee D, Elton H, et al. Comparative assessment of lixisenatide, exenatide, and liraglutide pen devices: a pilot user-based study. J Diabetes Sci Technol. 2014;8(1):123-131. doi: 10.1177/1932296813511733.
  57. Matfin G, Van Brunt K, Zimmermann AG, et al. Safe and effective use of the once weekly dulaglutide single-dose pen in injection-naive patients with type 2 diabetes. J Diabetes Sci Technol. 2015;9(5):1071-1079. doi: 10.1177/1932296815583059.
  58. Gelhorn HL, Poon JL, Davies EW, et al. Evaluating preferences for profiles of GLP-1 receptor agonists among injection-naive type 2 diabetes patients in the UK. Patient Prefer Adherence. 2015;9:1611-1622. doi: 10.2147/PPA.S90842.
  59. Johnston SS, Nguyen H, Felber E, et al. Retrospective study of adherence to glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapy in patients with type 2 diabetes mellitus in the United States. Adv Ther. 2014;31(11):1119-1133. doi: 10.1007/s12325-014-0166-0.
  60. Qiao Q, Ouwens MJNM, Grandy S, et al. Adherence to GLP-1 receptor agonist therapy administered by once-daily or once-weekly injection in patients with type 2 diabetes in Germany. Diabetes Metab Syndr Obes. 2016;9:201-205. doi: 10.2147/DMSO.S99732.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Views

Abstract - 3155

PDF (Russian) - 1044

Cited-By


CrossRef     1 citations

  • Petunina NA, Telnova M. Diabetes and obesity. The role of agonists glucagon-like peptide-1 of in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes mellitus. 2018;21(4):293. doi: 10.14341/DM9623

PlumX


Copyright (c) 2017 Galstyan G.R., Karataeva E.A., Yudovich E.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.