Repetition of the passed or new opportunities? Comments on Duntas L. New aspects of an old dilemma: treatment of hypothyroidism with L-thyroxine combined with L-triiodothyronine

Cover Page

Abstract


This article is for comments and comprehensive discussion on relatively published review “New aspects of an old dilemma: treatment of hypothyroidism with L-thyroxine combined with L-triiodothyronine” by L. Duntas.


Вопрос о том, должна ли заместительная терапия гипотиреоза быть комбинированной и включать тироксин и трийодтиронин или только тироксин, кому персонализированно лучше подойдет по всем учитываемым параметрам комбинированная терапия и в каком режиме, остается открытым и вызывает как академические споры, так и недовольство пациентов, особенно вовлеченных в сетевые сообщества и обращающихся в различные инстанции во всех странах мира. Небольшое, но шумное лобби убежденных в необходимости именно комбинированной терапии пациентов нередко “вербует“ в свои члены все новых адептов, приписывающих любую имеющуюся жалобу именно отсутствию комбинированной терапии и тем самым упускающих возможность выявить сопутствующее поражение (чаще всего анемию или депрессию), мешающее достижению оптимального самочувствия. Когда-то P. Lauberg даже предложил для таких ситуаций акроним OTAST, от первых букв onthyroxin and still tired (“на тироксине все равно устаю”), и объяснял это явление пропускаемыми коморбидными состояниями, личностными особенностями – но при этом в качестве гипотезы было высказано предположение, что, может быть, в силу особенностей функционирования дейодиназы 2 типа нарушено превращение Т4 в Т3 в нейроглии и танацитах.

Oсновным гормоном, вырабатываемым щитовидной железой, является тироксин (Т4, тетрайодтиронин), который в дальнейшем превращается внутри каждой клетки в зависимости от потребностей организма в трийодтиронин (Т3). Этот механизм помогает избежать опасного влияния избытка Т3 на миокард. Соотношение вырабатываемого железой Т4 и Т4 колеблется у разных видов животных, составляя 14:1 у человека и 4:1 у крупного рогатого скота и свиней [1].

На протяжении почти полувека (с начала ХХ века и до его середины) для лечения гипотиреоза использовали экстракт высушенной щитовидной железы, и появление синтетического левотироксина и трийодтиронина стало важным событием для эндокринологов. В нашей стране высушенная щитовидная железа крупного рогатого скота (тиреоидин) использовалась вплоть до начала 90-х годов, когда препарат был снят с производства как потенциально могущий быть источником заражения прионами.

В период лечения тиреоидином нередко к нему добавляли трийодтиронин (справедливости ради хочу сказать, что никому не пришло бы в голову в те далекие годы дать трийодтиронин человеку старше 65 лет), ориентируясь на клиническую симптоматику (в ту пору мы даже не знали, что при гипотиреозе может быть тахикардия) – частоту сердечных сокращений, артериальное давление, ахиллов рефлекс, массу тела.

Первые наборы по определению тиреотропного гормона (ТТГ) появились в стране в начале 70-х и, хотя достаточно точно оценивали высокий ТТГ, в качестве нижнего уровня рассматривали уровень ТТГ, равный 0.

Лишь к концу 70-х годов стало возможно наборами второй генерации оценивать ТТГ и появились новые референсы.

К этому же времени в мире достаточно успешно начала использоваться монотерапия тироксином (очевидное удобство дозировки и прием препарата раз в сутки), ясный и удобный контроль (определение ТТГ стало занимать около двух часов лабораторного времени), понятные целевые уровни лечения, лабораторные и клинические.

В нашу страну начал поступать тироксин из нескольких стран, было начато производство и отечественного тироксина. В то же время производство трийодтиронина отсутствовало, а резкое снижение спроса на этот препарат привело к тому, что и трийодтиронин, и комбинированные препараты трийодтиронина и тироксина (кстати, с неудачным, скопированным из животного мира соотношением 1:4) перестали поступать в нашу страну (а ряд фирм прекратили их производство) в первой половине XXI века. К сожалению, хронологически эти события совпали с публикацией доктора Р. Бунявичюса о статистических преимуществах (по некоторым шкалам, используемым психиатрами) в самочувствии лиц, перенесших тиреоидэктомию и получающих комбинированную терапию, перед лицами на монотерапии тироксином и о субъективном предпочтении некоторыми людьми комбинированной терапии [2]. Сравнительно небольшая по объему, с весьма скромным количеством наблюдений работа Р. Бунявичюса стала невероятно популярной и сразу же индуцировала серию работ в разных странах мира по проверке гипотезы о возможных преимуществах комбинированной терапии и поиску предикторов такого персонализированного лечения.

Не осталась в стороне и наша страна, в которой был выполнен ряд работ на эту тему Т.Б. Моргуновой и В.В. Фадеевым [3]. Тем не менее вопрос о целесообразности и безопасности добавления трийодтиронина к монотерапии левотироксином остается спорным и сегодня, не изучены отдаленные последствия длительного применения трийодтиронина (потенциально опасны повреждения миокарда, разрушение костной ткани и ускорение развития болезни Альцгеймера). Кроме того, имеющиеся препараты содержат трийодтиронин в количестве, превышающем физиологическую потребность, а фармакокинетика их не обеспечивает постепенное поступление Т3 в кровь, что приводит к нефизиологическим пикам этого гормона. В 2012 г. Европейская ассоциация эндокринологов разработала рекомендации по использованию комбинированной терапии. Авторы этих рекомендаций – В. Вирсинга (Нидерланды), Л. Дунтас (Греция), В.В. Фадеев (Россия), Б. Нигард (Дания) и М. Вандерпамп (Нидерланды) [4]. Эти рекомендации были написаны очень осторожно, и в них подчеркнуто, что вопрос о возможности назначения трийодтиронина в комбинации с левотироксином можно обсуждать только у ограниченного числа пациентов достаточно молодого возраста без сопутствующих тяжелых заболеваний, у которых симптомы гипотиреоза сохраняются, несмотря на монотерапию тироксином и нормализацию уровня ТТГ.

Продолжительность комбинированной терапии зависит от переносимости и эффективности стартовой трехмесячной терапии (названной в рекомендациях “экспериментальной”). Обязательным условием начала терапии является исключение другой патологии (анемии, депрессии и т.д.), которая может объяснять наличие жалоб.

За исключением Европейской тиреоидологической ассоциации, ни одна ассоциация эндокринологов мира вообще не рассматривает до настоящего времени возможность использования лиотиронина в лечении гипотиреоза и категорически запрещает его прием у беременных с гипотиреозом.

Поскольку кроме индивидуального субъективного улучшения состояния у небольшого количества лиц других доказанных преимуществ комбинированная терапия не имеет, рекомендации настоятельно советовали пристальное наблюдение за получающими подобное лечение и призывали к разработке потенциально менее опасных форм препарата, с содержанием минимальных его количеств с замедленным высвобождением, и к изучению генетических особенностей лиц, выбирающих комбинированную терапию [5]. Предполагается, что при создании препарата лиотиронина пролонгированного действия удастся избежать колебаний (пиков и падений) уровня Т3в крови (данная форма препарата в мире отсутствует, находится на этапах разработки). Ассоциация эндокринологов РФ обращалась в Министерство промышленности РФ с предложениями о разработке таких форм препаратов отечественного производства. В мире также ведутся подобные разработки.

Продолжающиеся исследования позволят, как мы все надеемся, уточнить реальные показания к комбинированной терапии и ее безопасность, как краткосрочную, так и длительную.

Один из авторов Европейского консенсуса профессор Л. Дунтас, хорошо известный российским эндокринологам, специально для нашего журнала подготовил статью о современном состоянии вопроса, которую мы предлагаем нашим читателям [6].

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Galina A. Melnichenko

Author for correspondence.
teofrast2000@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5634-7877
SPIN-code: 8615-0038
https://www.endocrincentr.ru/rukovodstvo/melnichenko-galina-afanasevna
Endocrinology Research Centre
Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD, Professor

  • Болезни щитовидной железы. / Под ред. Бравермана Л.И. — М.: Медицина; 2000. [Braverman LI, editor. Bolezni shchitovidnoy zhelezy. Moscow: Meditsina; 2000. (In Russ.)]
  • Bunevicius R, Kazanavicius G, Zalinkevicius R, Prange AJ, Jr. Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism. N Engl J Med. 1999;340(6):424-429. doi: 10.1056/NEJM199902113400603.
  • Fadeyev VV, Morgunova TB, Melnichenko GA, Dedov II. Combined therapy with L-Thyroxine and L-Triiodothyronine compared to L-Thyroxine alone in the treatment of primary hypothyroidism. Hormones. 2010;9(3):245-252. doi: 10.14310/horm.2002.1274.
  • Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, et al. 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2012;1(2):55-71. doi: 10.1159/000339444.
  • Wiersinga WM. Therapy of endocrine disease: T4 + T3 combination therapy: is there a true effect? Eur J Endocrinol. 2017;177(6):R287-R296. doi: 10.1530/EJE-17-0645.

Views

Abstract - 1852

PDF (Russian) - 214


Copyright (c) 2017 Melnichenko G.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.