Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Hormonal regulation of menstrual function in patients of reproductive age with acromegaly

Cover Page

Abstract


Background: The frequency of menstrual disorders in patients with acromegaly is 40–84% and are caused by three main reasons – the development of normal or hypogonadotropic hypogonadism due to hyperprolactinemia or a mass effect of the tumor and direct effects of GH and IGF-1 on the reproductive system. Nevertheless the exact mechanisms of reproductive dysfunction are not clear now. Hypothalamic structures play significant role in the regulation of hypothalamic-pituitary-ovary axis, so it’s important to study key neuropeptides and evaluate their effects to the pathogenesis of ovarian dysfunction during excessive secretion of growth hormone.

Aim: The aim of the work is to study the hormonal regulation of menstrual function in patients of reproductive age with acromegaly in the active stage of the disease.

Material and methods: The study included patients with a confirmed diagnosis of acromegaly and healthy women, comparable in age and BMI. Blood serum samples were taken in the morning (8–9 hours) on an empty stomach for 3–5 days of the menstrual cycle or on any day with amenorrhea and frozen at -70°C. The hormonal study was carried out by an enzyme immunoassay, in the case of a kisspeptin, with the preliminary extraction of serum samples.

Results: The study included 31 patients with acromegaly and 15 healthy women. Between groups there was a statistically significant decrease in levels of LH (p = 0.001), FSH (p = 0.09), inhibin B (p = 0.003), and kisspeptin (p = 0.00005). The frequency of hyperprolactinemia in the cohort of patients was 51.6%. During the correlation analysis, a negative dependence of kisspeptin on the levels of GH and IGF-1 was detected (r = -0.54, p = 0.002 and r = -0.63, p = 0.0002).

Conclusions: The severity of the central depression of regulation of menstrual function in patients with acromegaly may be due to the degree of disease activity.


Введение

Акромегалия – хроническое системное заболевание, возникающее ввиду избыточной секреции гормона роста (ГР) опухолью гипофиза и, как следствие, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). В большинстве случаев у пациенток выявляется ГР-секретирующая моноклональная аденома гипофиза, в 25–45% определяются смешанные опухоли, дополнительно продуцирующие пролактин (ПРЛ), тиреотропный гормон (ТТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и α-субъединицу. К наиболее частым осложнениям, ассоциированным с акромегалией, относятся кардиомегалия, патология дыхательных путей, опорно-двигательного аппарата, нарушения углеводного и жирового обменов, бесплодие и дисфункция яичников у женщин [1, 2]. Дебют заболевания чаще приходится на поздний репродуктивный возраст, однако учитывая продолжительный клинически немой период повышения соматотропина, составляющий 5–9 лет, реализация патологических механизмов на уровне органов-мишеней осуществляется значимо раньше времени постановки диагноза. В данном контексте у женщин, страдающих акромегалией, нарушение менструальной и репродуктивной функции ввиду изменения гонадотропной регуляции, сопутствующей гиперпролактинемии, или масс-эффекта опухоли позволяет диагностировать тяжелое нейроэндокринное заболевание до развития классических акромегалоидных изменений внешности, кардиомегалии, синдрома ночного апноэ и диабета. По данным разных авторов, распространенность олиго-, аменореи у пациенток с акромегалией составляет 40–84% и обусловлена тремя ключевыми причинами – развитием нормо- или гипогонадотропного гипогонадизма на фоне гиперпролактинемии и масс-эффекта опухоли, а также вследствие прямых эффектов ГР и ИФР-1 на репродуктивную систему в условиях отсутствия первых двух компонентов патогенеза нарушений менструальной функции [3–5]. В настоящее время определена роль ряда гипоталамических пептидов, таких как кисспептин, нейрокинин В, динорфин в осуществлении регуляции секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и гонадотропинов, а также их вовлечение в инициацию пубертата, ингибирование репродуктивной функции при лактации, хроническом и остром стрессе, голодании [6]. В этой связи для уточнения механизма нарушений репродуктивной сферы при акромегалии актуальным представляется изучение нейропептидной регуляции в условиях гиперсекреции соматотропина у пациенток репродуктивного возраста в активной стадии заболевания.

Целью исследования являлось изучение особенностей гормональной регуляции менструальной функции у пациенток репродуктивного возраста с акромегалией в активной стадии заболевания.

Материалы и методы

Набор пациенток проводился на базе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в период с 2016 по 2017 гг. Проведено одномоментное исследование случай-контроль. В рамках работы проводился анализ гормонального статуса: определение уровней ЛГ, ФСГ, ПРЛ, ГР, ИФР-1, эстрадиола, ингибина В, кисспептина, нейрокинина В методом иммунохемилюминесцентного анализа (ИХЛА) на автоматизированной системе Vitros 3600 (Johnson&Johnson). Определение уровня кисспептина включало преаналитический этап – экстрагирование образцов сыворотки. Забор венозной крови осуществлялся в ранние утренние часы на 3–5-й день менструального цикла или в любой день в случае аменореи. Группа сравнения представлена когортой здоровых женщин, без клинических и лабораторных признаков акромегалии, сопоставимых по возрасту и индексу массы тела (ИМТ), с регулярным менструальным циклом в течение года, предшествующего включению в исследование. Статистический анализ проводился c использованием прикладных программ Statistica for Windows v.10 (StatSoft., USA). Количественные признаки представлены в виде медиан и квартилей. Сравнительный анализ независимых групп по количественному признаку проведен с помощью критерия Манна-Уитни. Критический анализ значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты

В исследование были включены 46 женщин, 31 пациентка с активной стадией акромегалии и 15 условно здоровых женщин с регулярным менструальным циклом в течение 1 года до включения в исследование. Группы были сопоставимы по возрасту и ИМТ. Медиана возраста пациенток с акромегалией составила 37 [30;42] лет, ИМТ соответствовал нормальным значениям у 39%, избыточной массе тела – у 35,4%, ожирению I степени – 16,1%, ожирению II степени – 9,7%. Согласно анамнестическим данным, дебют заболевания в среднем приходился на 30 [26;34] лет, а период от первых симптомов акромегалии до момента включения в исследование – 5 [4;8] лет. Принимая во внимание факт значимого влияния периода гестации на потенцирование роста соматотропином и прогрессирование акромегалии, проанализирован период от момента беременности до появления первых признаков акромегалии. Примечательно, что 5 пациенток указали на возникновение симптоматики сразу после или в течение первого года после родов, а 9 женщин субъективно отметили дебют заболевания непосредственно в период беременности. Нарушение менструального цикла в виде олигоменореи или аменореи в качестве первого клинического проявления соматотропиномы зарегистрировано у 9 пациенток, у всех отмечено наличие гиперпролактинемии (рис. 1). На момент включения в исследование нарушение менструального цикла отмечалось у 13 человек (42%) в виде олиго- и аменореи.

 

Рис. 1. Первые клинические проявления акромегалии у пациенток репродуктивного возраста.

 

При анализе гормональных показателей между группами отмечалось статистически значимое снижение уровней кисспептина, гонадотропинов и ингибина В у пациенток с акромегалией. При этом не выявлено различий в уровне нейрокинина В (табл. 1). Частота гиперпролактинемии в когорте составила 51,6%.

 

Таблица 1. Сравнение пациенток с акромегалией и здоровых лиц по уровню ключевых гормонов, вовлеченных в регуляцию менструального цикла (показатели представлены в виде медиан и 25–75 процентилей)

Показатели

Акромегалия (n=31)

Группа контроля (n=15)

Уровень р

ФСГ, Ед/л

3,2 [2,4;5,0]

5,7 [4,7;7,9]

0,001

ЛГ, Ед/л

2,9 [1,2;4,8]

4,6 [4,1;6,1]

0,009

Эстрадиол, пмоль/л

114,0 [87,1;202,1]

114, 4 [102,4;209,7]

0,769

ПРЛ, мЕд/л

373,0 [135,5;534,0]

301,0 [215,0; 342,0]

0,501

Ингибин В, пг/мл

32,9 [19,7;76,7]

79,1 [57,2;106,7]

0,003

Нейрокинин В, нг/мл

0,072 [0,058;0,01]

0,077 [0,062;0,093]

0,711

Кисспептин, нг/мл

7,87 [0,14;11,68]

12,77 [11,87;13,70]

0,00005

 

Следует отметить, что статистическая разница между уровнями кисспептина прослеживалась также при сравнении подгрупп пациентов с акромегалией – подгруппы с регулярным менструальным циклом и с олиго- и аменореей – со здоровыми лицами (р=0,0002 и р=0,0028 соответственно).

При проведении корреляционного анализа выявлены следующие закономерности (табл. 2).

 

Таблица 2. Особенности корреляции гипоталамо-гипофизарных факторов регуляции менструального цикла у пациенток с акромегалией

Параметры

Характер корреляции

Коэффициент корреляции

Уровень р

ЛГ/ФСГ

кисспептин

положительная

0,40

0,024

ЛГ/ФСГ

СТГ

отрицательная

0,38

0,045

ЛГ/ФСГ

ИРФ-1

отрицательная

0,30

0,035

ЛГ

кисспептин

положительная

0,35

0,051

СТГ

кисспептин

отрицательная

0,54

0,002

ИРФ-1

кисспептин

отрицательная

0,63

0,0002

 

Наиболее выраженные отрицательные корреляционные связи выявлены между кисспептином и гормональными показателями, характеризующими степень активности заболевания (рис. 2).

 

Рис. 2. Корреляционная зависимость уровней кисспептина с уровнями соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста-1 у пациенток с акромегалией.

 

Вышеуказанные статистические закономерности сохранялись и при разделении группы пациенток с акромегалией на подгруппы в зависимости от наличия нарушений менструальной функции.

В ходе выполнения статистического анализа обращает на себя внимание значимый диапазон размаха уровней кисспептина, который условно дифференцировал общую когорту пациенток с акромегалией на 2 подгруппы: с уровнем кисспептина от 0,044 до 2,89 нг/мл и от 5,74 до 14,29 нг/мл (рис. 3).

 

Рис. 3. Уровень кисспептина у пациенток с активной стадией акромегалии.

 

Учитывая данный факт, проведен поиск вероятностных факторов, обуславливающих упомянутый разрыв в показателях. Статистически значимую разницу между подгруппами удалось установить в отношении уровня соматотропного гормона (СТГ) и ИФР-1 (р=0,013 и р=0,003 соответственно), более высокие показатели активности акромегалии наблюдались в подгруппе с низким уровнем кисспептина.

Несмотря на весомый вклад гиперпролактинемии в развитие гипогонадизма при акромегалии, при анализе подгрупп различие выявлялось только в снижении уровня ЛГ (р=0,05), но не наблюдалось в отношении гипоталамических нейропептидов.

Обсуждение результатов

Частота нарушений менструального цикла в исследовании составила 42%, что сопоставимо с ранее опубликованными данными (40–84%) [3–5]. Гиперпролактинемия регистрировалась у более чем половины пациенток и развивалась как на фоне сдавления ножки гипофиза опухолевой тканью и снижения транспорта дофамина, так и вследствие смешанной секреции аденомы. По данным исследования, в 29% случаев нарушение менструального цикла являлось первым клиническим симптомом заболевания. Следует отметить, что во всех случаях выявлена гиперпролактинемия как вероятная причина дисфункции яичников. Данный факт способствовал проведению дальнейшего диагностического поиска в отношении объемного образования гипоталамо-гипофизарной области и постановке правильного диагноза задолго до появления классических симптомов акромегалии, что в конечном итоге имеет значение для улучшения прогноза оперативного лечения ввиду меньшей частоты макроаденом с полинаправленным ростом. Таким образом, можно высказать предположение, что у пациенток репродуктивного возраста с аденомами гипофиза и сопутствующей гиперпролактинемией (в том числе с умеренным повышением уровня пролактина) целесообразно скрининговое исследование уровня ИРФ-1 для уточнения гормональной секреции опухоли.

При анализе гормонального статуса пациенток удалось выявить особенности функционирования гипоталамо-гипофизарного звена регуляции репродуктивной и менструальной функции при акромегалии. По сравнению с контрольной группой пациентки с акромегалией характеризовались сниженными уровнями гонадотропинов и ингибина В, что соотносится с результатами ранее проводимых исследований [7, 8]. С одной стороны, данный факт может быть обусловлен развитием гипогонадотропного гипогонадизма вследствие масс-эффектов опухоли гипофиза, так как все женщины на момент включения в исследование имели макросоматотропиномы, с другой стороны – в когорте отмечено значимое снижение уровня кисспептина. Интерпретация полученного результата сложна ввиду отсутствия достаточного количества литературных данных, касающихся взаимовлияния кисспептина и избытка ГР, в том числе опухолевого происхождения. В настоящее время абсолютно утверждена роль кисспептина как ключевого фактора регуляции циклической секреции ГнРг и ЛГ [6, 9]. В проведенном исследовании данный факт подтверждается снижением уровней гонадотропинов у пациенток с акромегалией и корреляцией соотношения ЛГ/ФСГ с уровнем кисспептина. При этом, несмотря на значимую статистическую отрицательную зависимость уровня кисспептина от уровней СТГ и ИФР-1, однозначно утверждать, что снижение секреции нейропептида обусловлено избыточными уровнями вышеупомянутых гормонов, не представляется возможным ввиду отсутствия прямых сведений о наличии рецепторов СТГ и ИРФ-1 на кисснейронах. При этом некоторыми авторами отмечалось усиление эффекта типичных ГР-секретагогов в присутствии кисспептина [10], что косвенно может свидетельствовать об обратном эффекте и супрессивной роли избытка СТГ в отношении кисспептина. Экспрессия рецептора кисспептина в соматотрофах гипофиза визуализирована у некоторых видов животных и рыб [11, 12]. Вклад главного медиатора эффектов СТГ – ИФР-1 в реализацию и нейроэндокринный контроль репродуктивной функции в экспериментах in vivo практически не оценен ввиду нежизнеспособности особей с дефектами рецептора ИФР-1. Большинство исследователей придерживаются мнения, что регуляторная роль ИФР-1 реализуется на уровне гонад, при этом отсутствуют значимые исследования, посвященные изучению влияния гормона на секрецию гонадотропинов и гонадолиберина [13, 14].

Еще одним аспектом регуляции менструальной функции и развития гипогонадотропного гипогонадизма у пациенток с акромегалией является наличие гиперпролактинемии. Нейроны, секретирующие кисспептин, обладают рецепторами к ПРЛ. У овариэктомированных мышей повышение уровня ПРЛ приводило к снижению экспрессии кисспептина в области аркуатного ядра [15], а при внутривенном введении женщинам с гиперпролактинемией кисспептина наблюдалась реверсия гипогонадизма [16]. В проведенном исследовании не удалось выявить зависимость между уровнями кисспептина и ПРЛ, что, возможно, могло быть обусловлено малочисленностью выборки. В этом контексте высокую частоту гипогонадизма, в том числе нормогонадотропного, возможно связать с прямыми негативными эффектами ПРЛ на функцию яичников [9].

Заключение

Частота нарушений менструального цикла у пациенток с акромегалией достаточно высока. В большей мере дисфункция репродуктивной оси в активной стадии заболевания заключается в угнетении центральных механизмов регуляции, а именно снижении уровней гипоталамического нейропептида кисспептина, гонадотропинов, и проявляется в виде олиго- и аменореи. Патологический механизм, лежащий в основе развития гипогонадотропного гипогонадизма у данной категории больных, вероятно, носит многокомпонентный характер и реализуется за счет негативного влияния избыточных уровней СТГ, ИФР-1 непосредственно на высшие центры регуляции репродуктивной оси и прямых ингибирующих эффектов пролактина на овариальную функцию.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Финансирование работы проводилось за счет средств гранта Президента Российской Федерации МД-3061.2017.7.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Svetlana Yu. Vorotnikova

Endocrinology research centre

Author for correspondence.
Email: bra_svetix@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-7470-1676
SPIN-code: 6571-1206

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

postgraduate student

Larisa K. Dzeranova

Endocrinology research centre

Email: dzeranovalk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0327-4619
SPIN-code: 2958-5555

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

Sc.D.

Irina V. Stanoevich

Endocrinology research centre

Email: ugljesha@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9681-672X
SPIN-code: 2977-8789

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

Sc.D.

Ekaterina A. Pigarova

Endocrinology research centre

Email: kpigarova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6539-466X
SPIN-code: 6912-6331

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

PhD

Elena N. Andreeva

Endocrinology research centre

Email: gynec@endocrincentr.ru
SPIN-code: 1239-2937

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

Sc.D.

Larisa V. Nikankina

Endocrinology research centre

Email: larisanikan@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8303-3825
SPIN-code: 2794-0008

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

PhD

Valery P. Masenko

National medical research center of cardiology

Email: massenko@mail.ru
SPIN-code: 9322-6631

Russian Federation, 15a, 3rd Cherepkovskaya street, Moscow, 121552

ScD

  1. Melmed S. New therapeutic agents for acromegaly. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12(2): 90-8. doi: 10.1038/nrendo.2015.196.
  2. Dal J., Feldt-Rasmussen U., Andersen M. et al. Acromegaly incidence, prevalence, complications and long-term prognosis: a nationwide cohort study. Eur J Endocrinol. 2016;175(3):181-190 doi: 10.1530/eje-16-0117.
  3. Abreu A, Tovar AP, Castellanos R, et al. Challenges in the diagnosis and management of acromegaly: a focus on comorbidities. Pituitary. 2016;19(4):448-457. doi: 10.1007/s11102-016-0725-2.
  4. Пронин А.В., Кирющенков А.П., Мельниченко Г.А., и др. Репродуктивная система женщин с акромегалией. // Вестник репродуктивного здоровья. – 2011. – №. 1. – С. 32-39 [Pronin AV, Kiryushchenkov AP, Mel'nichenko GA, et al. Reproductive system of women with acromegaly. Vestnik reproduktivnogo zdorovyâ. 2011;1:32-39. (In Russ).] doi: 10.14341/brh2011132-39.
  5. Зайдиева Я.З., Рифатова А.В. Акромегалия у женщин: взгляд гинеколога. // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2014. – Т. 14. – №. 3. – С. 38-42. [Zaidieva YaZ, Rifatova AV, Acromegaly in women: A gynecologist's opinion. Rossijskij vestnik akušera-ginekologa2014;14(3): 38-42. (In Russ).]
  6. Herbison AE. The Gonadotropin-Releasing Hormone Pulse Generator. Endocrinology. 2018;159(11):3723-3736. doi: 10.1210/en.2018-00653.
  7. Dogansen SC, Tanrikulu S, Yalin GY, Yarman S. Female gonadal functions and ovarian reserve in patients with acromegaly: experience from a single tertiary center. Endocrine. 2018;60(1):167-174. doi: 10.1007/s12020-018-1540-5.
  8. Grynberg M, Salenave S, Young J, Chanson P. Female gonadal function before and after treatment of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(10):4518-25. doi: 10.1210/jc.2009-2815.
  9. Chang AY, Auchus RJ. Endocrine Disturbances Affecting Reproduction. Yen Jaffe’s Reprod Endocrinol. 2014:551-564.e4. doi: 10.1016/B978-1-4557-2758-2.00025-1.
  10. Gutiérrez-Pascual E, Martínez-Fuentes AJ, Pinilla L, Tena-Sempere M, Malagón MM, Castaño JP. Direct pituitary effects of kisspeptin: activation of gonadotrophs and somatotrophs and stimulation of luteinising hormone and growth hormone secretion. J Neuroendocrinol. 2007;19(7):521-530. doi: 10.1111/j.1365-2826.2007.01558.x.
  11. Yang B, Jiang Q, Chan T, et al. Goldfish kisspeptin: Molecular cloning, tissue distribution of transcript expression, and stimulatory effects on prolactin, growth hormone and luteinizing hormone secretion and gene expression via direct actions at the pituitary level. Gen Comp Endocrinol. 2010;165(1):60-71. doi: 10.1016/j.ygcen.2009.06.001.
  12. Richard N., Galmiche G., et al.. KiSS-1 and GPR54 genes are co-expressed in rat gonadotrophs and differentially regulated in vivo by oestradiol and gonadotrophin-releasing hormone. J Neuroendocrinol. 2008;20(3):381-393. doi: 10.1111/j.1365-2826.2008.01653.x.
  13. Whitlock BK, Daniel JA, Wilborn RR, et al. Interaction of kisspeptin and the somatotropic axis. Neuroendocrinology. 2010;92:178–88. doi: 10.1159/000318049.
  14. Jayasena CN, Comninos AN, Narayanaswamy S, et al. Acute and chronic effects of kisspeptin-54 administration on GH, prolactin and TSH secretion in healthy women. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81(6):891-8. doi: 10.1111/cen.12512.
  15. Araujo-Lopes R, Crampton JR, Aquino NSS, et al. Prolactin regulates kisspeptin neurons in the arcuate nucleus to suppress LH secretion in female rats. Endocrinology. 2014;155(3):1010-20. doi: 10.1210/en.2013-1889.
  16. Millar RP, Sonigo C, Anderson RA, et al. Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis Reactivation by Kisspeptin-10 in Hyperprolactinemic Women With Chronic Amenorrhea. J Endocr Soc. 2017;1(11):1362-1371. doi: 10.1210/js.2017-00328.

Supplementary files

Supplementary Files Action
1. Fig. 1. The first clinical manifestations of acromegaly in patients of reproductive age. View (28KB) Indexing metadata
2. Fig. 2. Correlation of levels of kisspeptin with levels of somatotropic hormone and insulin-like growth factor-1 in patients with acromegaly. View (115KB) Indexing metadata
3. Fig. 3. The level of kisspeptin in patients with an active stage of acromegaly. View (64KB) Indexing metadata

Views

Abstract - 76

PDF (Russian) - 59


Copyright (c) 2019 Vorotnikova S.Y., Dzeranova L.K., Stanoevich I.V., Pigarova E.A., Andreeva E.N., Nikankina L.V., Masenko V.P.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.