Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

Hypophosphatemic rickets: pathogenesis, diagnosis and treatment

Cover Page

Abstract


Hypophosphatemic rickets (HR) - a group of diseases characterized by the development of ricketic changes in bone tissue due to increased excretion of phosphorus from the body. This form of rickets is the most common among variants of genetically determined forms of disturbances in mineral metabolism. HR is an actual medical and social problem, requiring constant updating of knowledge of both endocrinologists and doctors of other profile. This is due to the fact that the clinical picture of HR has a significant heterogeneity and can manifest as severe deformations of the skeleton, delay in physical development, severe muscle hypotension, frequent fractures, tooth abscesses, which in some cases leads to disability of the patient and, accordingly, reduces the quality of life. Timely diagnosis and adequate therapy of HR is extremely important for preventing the development of severe complications. Currently, more than 10 candidate genes are known, the defects in which lead to the development of congenital forms of GFR. Genetic diagnostics of the HR is of great importance for determining the form of the HR, and for carrying out genetic counseling of families when planning pregnancy.


Введение

Витамин-Д-резистентный рахит (ВДРР), или гипофосфатемический рахит (ГФР), – группа заболеваний, характеризующихся развитием рахитических изменений костной ткани вследствие повышенного выведения фосфора из организма (рис. 1) [1].

 

Рис. 1. Схематичное изображение механизма развития гипофосфатемического рахита.

 

Особенностью данной группы заболеваний является гетерогенность клинической картины, причина которой в сложности регуляции обмена фосфора в организме.

Своевременная диагностика и адекватная терапия ГФР имеют крайне важное значение для предотвращения развития осложнений, а именно: тяжелых деформаций скелета, которые могут приводить к частым переломам и низкорослости, мышечной слабости, являющейся основным фактором ограничения активных движений, абсцессов зубов [1–3]. Данные проявления заболевания являются основными причинами инвалидизации пациентов с ГФР.

Значительная гетерогенность клинической картины ГФР требует привлечения широкого круга специалистов (терапевтов, педиатров, эндокринологов, ортопедов и стоматологов) к ведению таких больных, поэтому единое понимание проблемы является одним из основных факторов в достижении компенсации заболевания и, соответственно, улучшении качества жизни пациента.

Основные клинические признаки ГФР

Фосфор в организме человека играет важную роль, а именно: принимает участие в аккумуляции энергии в виде АТФ, является неотъемлемой частью молекул ДНК и РНК, необходим для построения кристаллов гидроксиапатита костного матрикса, за счет которых кость приобретает прочность. Следствием хронической недостаточности фосфора является нарушение минерализации костей и развитие рахита.

Основными клиническими признаками ГФР являются задержка роста, прогрессирующие деформации ног с момента начала ходьбы, мышечная слабость, боль в костях, позднее прорезывание зубов или их частый кариес и абсцессы. Во взрослом возрасте заболевание может манифестировать в виде нефрокальциноза, кальцификации связок, артрозов крупных суставов, остеопороза; при некоторых формах ГФР описана нейросенсорная тугоухость. Биохимическими и гормональными маркерами ГФР служат гипофосфатемия на фоне гиперфосфатурии, повышение активности ЩФ, нормальный или умеренно повышенный уровень ПТГ при нормокальциемии. Концентрация 1,25(ОН)2D3 в сыворотке крови и степень кальциурии варьируют и зависят от молекулярной основы заболевания [4].

Классификация ГФР

По типу наследования различают несколько врожденных форм ГФР.

Х-сцепленный доминантный ГФР (X-linked hypophosphatemia, XLH)

Данная форма ГФР имеет наибольшую распространенность, частота которой составляет 1:20 000 новорожденных. Причиной развития заболевания являются инактивирующие мутации в гене PHEX.

Ген PHEX – это фосфатрегулирующий ген с гомологией к эндопептидазам на Х-хромосоме (Phosphate regulating gene with Homology to Endopeptidases located on the X chromosome), экспрессируется в остеобластах.

Первоначально считалось, что продукт гена PHEX принимает участие в деградации фосфотонина FGF23. В большинстве случаев при инактивации гена PHEX концентрация FGF23 в крови возрастает, что приводит к снижению экспрессии генов натрий-фосфорных котранспортеров 2 типа, которые регулируют в проксимальных почечных канальцах реабсорбцию фосфора, снижение их числа и активности ведет к потере фосфора из организма. FGF23 также подавляет активность 1α-гидроксилазы (CYP27B1), участвующей в образовании кальцитриола и, наоборот, активирует 24-гидроксилазу (CYP24A1), превращающую кальцитриол в неактивные метаболиты [5, 6].

Несмотря на то что гены PHEX и FGF23 экспрессируются на остеобластах, исследования на мышах (модель ГФР человека) не смогли подтвердить прямое взаимодействие продуктов данных генов. Предполагается, что существует промежуточный фактор в данной системе, который пока неизвестен (рис. 1).

Х-сцепленный рецессивный ГФР с гиперкальциурией (X-linked recessive hypercalciuric hypophosphataemic rickets)

Х-сцепленный рецессивный ГФР с гиперкальциурией, или болезнь Дента, – редкое наследственное заболевание, характеризующееся дисфункцией проксимальных почечных канальцев в виде низкомолекулярной протеинурии (НМП), гиперкальциурии, фосфатурии, с развитием нефрокальциноза/мочекаменной болезни, прогрессирующей почечной недостаточности и рахита [11–12]. По литературным данным, частота диагностики основных признаков патологии представлена следующим образом: НМП – 100%, гиперкальциурия – 95%, нефрокальциноз – 74%, рахит или остеомаляция – 30%, почечная недостаточность – 64%, аминоацидурия – 76%, глюкозурия – 54%, гипофосфатемия – 50%, аминоацидурия – 17% [7].

Болезнь проявляется у пациентов мужского пола. У мальчиков в возрасте 3–5 лет развивается почечная недостаточность, которая достигает терминальной стадии к 30–40 годам. Как правило, женщины являются бессимптомными носительницами заболевания, в редких случаях могут иметь НМП и гиперкальциурию.

Болезнь Дента имеет генетическую гетерогенность: примерно 50–60% пациентов – носители мутации гена CLCN5 (болезнь Дента 1), около 15% – дефектов гена OCRL1 (болезнь Дента 2), а остальные 25–35% не имеют поломок в этих генах, но, возможно, несут дефекты других генов.

Ген CLCN5 локализован на хромосоме Xp11.22, кодирует белок хлорпроводящего ионного канала-5 (CLCN-5).

Помимо тяжелого поражения почек с прогрессирующим снижением азотовыделительной функции, для пациентов с рецессивным Х-сцепленным ГФР характерно наличие гиперкальциурии и высокого уровня 1,25(ОН)2D3 в крови, в отличие от больных с доминантным Х-сцепленным ГФР.

Гиперкальциурия обусловлена гиперпродукцией кальцитриола при избыточной активации 1α-гидроксилазы паратгормоном. 1,25(ОН)2D3 стимулирует всасывание кальция в кишечнике, и увеличение его концентрации в сыворотке крови может косвенно привести к гиперкальциурии и нефрокальцинозу. Учитывая данную особенность, врачам стоит помнить о применении более низких доз альфакальцидола.

ГФР может манифестировать и в более позднем возрасте и иметь менее выраженные клинические проявления. Таким примером может являться аутосомно-доминантный (АД) ГФР.

Аутосомно-доминантный ГФР (Autosomal dominant hypophosphatemic rickets, ADHR)

АД ГФР – это очень редкая форма ГФР, характеризующаяся клинической картиной рахита с возможно более поздней манифестацией, гипофосфатемией, гиперфосфатурией и неадекватно низким или нормальным уровнем 1,25(ОН)2D3 [8].

Причиной данной формы ГФР являются точковые миссенс-мутации в гене фактора роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor-23; FGF23), которые изменяют аминокислотную последовательность в участке белка, что приводит к нарушению расщепления этого белка и увеличению концентрации активной формы FGF23 в крови [9].

FGF23 считается основным фосфотонином, т.е. увеличивает клиренс фосфатов в почках за счет снижения натрий-фосфорных котранспортеров и подавления активности 1α-гидроксилазы.

Важно помнить, что пациенты с АД ГФР демонстрируют неполную пенетрантность заболевания: члены одной семьи с одной и той же мутацией в гене FGF23 могут иметь различную степень тяжести рахита или быть полностью здоровыми носителями генетического дефекта. Клиническая картина данной формы ГФР включает в себя рахитические деформации скелета, нарушение ходьбы вследствие мышечной слабости и болевого синдрома, абсцессы зубов. Возраст манифестации заболевания может быть различным, в некоторых случаях у пациентов возможна спонтанная ремиссия после периода полового созревания. Биохимическими и гормональными маркерами патологии являются гипофосфатемия на фоне гиперфосфатурии, повышение уровня щелочной фосфатазы и нормальный уровень 1,25(OH)2D в крови [ADHR Consortium, 2000].

Гиперпродукция FGF23 мезенхимальными клетками является основной причиной развития приобретенного состояния – опухоль-индуцированной остеомаляции (Tumor-induced osteomalacia, TIO), сопровождающегося тяжелой клинической картиной ГФР [10]. В настоящее время имеется большое количество сообщений, в которых представлены пациенты различных возрастных групп с данным заболеванием. Сложность диагностики и лечения таких пациентов заключается в поиске опухолевого очага, который может быть очень малых размеров. При этом удаление очага гиперпродукции FGF23 позволяет полностью излечить пациента. Биохимические маркеры этой патологии аналогичны Х-сцепленной доминантной форме ГФР, основным отличием является крайне высокий уровень FGF23 в крови; клиническая особенность состоит в наличии тяжелой мышечной слабости до полной обездвиженности пациента и частых переломах крупных и мелких костей.

В своей практике врач также может встретиться с сочетанием ГФР с эпидермальным невусом вдоль линий Блашко, полиоссальной кистозно-фиброзной дисплазией костей и тимомой. Данное заболевание получило название «синдром эпидермального невуса» (Epidermal nevus syndrome), или «кожно-скелетный гипофосфатемический синдром» (Cutaneous skeletal hypophosphatemia syndrome (CSHS)), при котором ГФР вызван гиперпродукцией FGF23 [11]. Генетической основой заболевания являются дефекты в генах RAS-цепи (HRAS, KRAS, NRAS). Столь большое количество пораженных органов обусловлено экспрессией RAS-генов.

Аутосомно–рецессивный (АР) ГФР (Autosomal recessive hypophosphatemic rickets, ARHR)

АР ГФР вызван инактивирующими мутациями в гене, кодирующем белок матрицы дентина 1 (DMP1), или гене эктонуклеотид/пирофосфатазы-фосфодиэстеразы 1 (ENPP1) [24–27].

Отличительными особенностями данных форм ГФР является наличие сенсоневральной глухоты из-за склероза внутреннего слухового канала, повышенная плотность различных костей скелета (черепа, ключиц, ребер) и ярко выраженная энтезопатия.

АР ГФР с гиперкальциурией (Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria, HHRH)

Данная форма ГФР вызвана мутациями гена SLC34A3. Характерными биохимическими признаками данного варианта ГФР являются гиперкальциурия и повышенное содержание 1,25(ОН)2D3 в крови при низком уровне ПТГ [12].

Клинические проявления рахита заболевания могут быть умеренными либо полностью отсутствовать или манифестировать в более старшем возрасте. Точная диагностика ГФР с гиперкальциурией имеет важное терапевтическое значение. В отличие от других форм ГФР, при данном варианте назначение только солей фосфора может привести к полной ремиссии заболевания, в то время как добавление нативных или активных форм витамина D может вызвать развитие осложнений, таких как гиперкальциемия, нефрокальциноз и мочекаменная болезнь.

Другие редкие формы ГФР представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Формы гипофосфатемического рахита

Ген

OMIM

Название заболевания

Ведущие признаки

Тип наследования

PHEX

307800

Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит

Рахит, гипофосфатемия, гиперфосфатурия, нормокальциемия, высокий/норма FGF23, кариес, абсцессы зубов

X-сцепленный доминантный

FGF23

193100 211900

Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит

Рахит, гипофосфатемия, гиперфосфатурия, нормокальциемия, высокий FGF23, кариес

Аутосомно-доминантный (АД)

DMP1

241520

Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит 1 типа

Рахит, гипофосфатемия, гиперфосфатурия, нормокальциемия

АР

ENPP1

173335

Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит 2 типа

Рахит, гипофосфатемия, гиперфосфатурия, нормокальциемия

АР

SLC34A1 (NaPi-IIa)

612286 613388

Гипофосфатемический рахит/нефролитиаз/остеопороз – 1 типа. Ренотубулярный синдром Фанкони

Гипофосфатемия, нефрокальциноз, остеопороз, синдром Фанкони

АД АР

SLC34A3 (NaPi-IIc)

241530

Наследственный рецессивный гипофосфатемический рахит

Рахит, гипофосфатемия, гиперфосфатурия, гиперкальциурия, высокий 1,25(ОН)2D3, низкий FGF23

АР

SLC9A3R1

612287

Гипофосфатемический рахит/нефролитиаз/остеопороз – 2 типа

Гипофосфатемия, гиперфосфатурия, низконормальный ПТГ, незначительный подъем 1,25(OH)2D3, нефрокальциноз

АД

Klotho

211900

Гипофосфатемический рахит с гиперпаратиреозом Семейный опухолевый кальциноз

Гипофосфатемия, гиперфосфатурия, высокий FGF23, высокий ПТГ Гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гетеротопическая кальцификация, высокий интактный, FGF23

АР транслокация АД

FAM20C

259775

Синдром Рейна Остеосклеротическая костная дисплазия

Низкая плотность костной ткани, периостальное утолщение костей, деформация скуловых костей, выпадение зубов, кальцинаты базальных ганглиев головного мозга

АР

FGFR1

166250

Остеоглофорическа дисплазия

Гипофосфатемия, гиперфосфатурия, кранистеноз

АД?

CLCN5

300008

Синдром Дента

Почечная недостаточность, нефрокальциноз, гиперкальциурия, протеинурия (бета-2-глобулинурия), гипофосфатемия, гиперфосфатурия

Х-сцепленный рецессивный

HRAS, KRAS, NRAS

 

Кожно-скелетный гипофосфатемический синдром (Cutaneous skeletal hypophosphatemia syndrome (CSHS), или Эпидермальный невус синдром (Epidermal nevus syndrome), или RAS-патии RASopathy)

Невусы по линиям Блашко, рахит, деформации ног по типу «пастушьего посоха», мышечная слабость, гипофосфатемия, гиперфосфатурия, нормокальциемия, повышенный FGF23, кариес, абсцессы зубов

Соматические мутации (т.е. в тканях), не передается по наследству

GNAS

174800

МакКьюна-Олбрайта

Невусы цвета «кофе с молоком», преждевременное половое развитие, рахит, деформации ног по типу «пастушьего посоха», мышечная слабость, фиброзно-кистозная дисплазия костей, гипофосфатемия, гиперфосфатурия, нормокальциемия, резко повышенный FGF23, гиперпродукция гормонов гипофиза, щитовидной железы, надпочечников

Соматические мутации (т.е. в тканях), не передается по наследству

 

Опухоль-индуцированная остеомаляция (Tumor-induced osteomalacia)

Манифестация чаще во взрослом возрасте, тяжелая мышечная слабость, деформации ног, выраженная гипофосфатемия, гиперфосфатурия, нормокальциемия, резко повышенный FGF23, при ПЭТ/КТ: очаг накопления любой локализации

Соматические мутации в мезенхимальных клетках с гиперпродукцией FGF23 (т.е. в тканях), не передается по наследству

 

Лечение ГФР

Консервативное лечение

Общепринятой на сегодняшний день схемой лечения пациентов с наследственными формами ГФР является назначение солей фосфора в сочетании с альфакальцидолом или кальцитриолом. Цель данной терапии заключается в предотвращении прогрессии деформации костей, улучшении динамики роста и состояния зубов, а также в уменьшении проявления мышечной гипотонии [3].

Необходимо отметить, что терапевтический ответ на лечение солями фосфора ограничен по причине возникновения частых побочных явлений, а именно диспептических расстройств (тошнота, рвота, диарея), развития нефрокальциноза и вторичного гиперпаратиреоза. Многократный ежедневный прием (до 6–8 раз в сутки) солей фосфора снижает комплаентность пациентов. Данные особенности, а также то, что был подтвержден FGF23-опосредованный механизм развития некоторых форм ГФР, привели к созданию нового препарата моноклональных антител к FGF23 (АТ-FGF23; anti-FGF23 antibody) [13]. В настоящее время препарат одобрен к лечению пациентов с Х-сцепленным ГФР в детском и взрослом возрасте в США и Европе. Результаты клинических испытаний доказали эффективность препарата в виде нормализации фосфора крови, улучшения структуры костной ткани и уменьшения проявлений мышечной слабости.

Возможно, данный способ лечения станет основным в терапии различных форм ГФР.

Хирургическое лечение при гипофосфатемическом рахите

Стоит отметить, что хирургическая коррекция деформаций нижних конечностей не может быть первоочередным способом лечения.

Вопрос по выбору тактики и возраста проведения оперативной коррекции деформаций нижних конечностей при ГФР к настоящему времени остается нерешенным. Как правило, большинство пациентов, которым проводятся корригирующие остеотомии в период активного роста, имеют высокий риск рецидива деформаций (до 100%). Безусловно, при выраженных деформациях ног, когда передвижения ребенка ограничены из-за болевого синдрома, а также имеется тяжелый косметический дефект и нарушение структуры крупных суставов нижних конечностей, проведение ортопедической коррекции в детском возрасте имеет полные основания. Наиболее оптимальным методом при открытых зонах роста является проведение временного эпифизиодеза, тогда как корригирующие остеотомии предпочтительно проводить в постпубертатном периоде на закрытых зонах роста [14, 15].

Заключение

За последние годы наблюдается значительный прогресс в изучении этиологии как наследственных, так и приобретенных форм гипофосфатемического рахита, однако полностью раскрыть весь механизм развития ГФР еще предстоит. Помимо дальнейших исследований в области молекулярной регуляции минерального обмена, целесообразно изучение эндокринных факторов в этиологии гипофосфатемии. Важно помнить, что пациенты с ГФР требуют комплексного подхода на этапе диагностики заболевания и лечения.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Kristina S. Kulikova

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: kristinakulikova87@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0434-9088
SPIN-code: 4931-5238

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

PhD

Anatoly N. Tiulpakov

Endocrinology Research Centre

Email: ant@endocrincentr.ru
ORCID iD: 0000-0001-8500-4841
SPIN-code: 8396-1798

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

ScD

 

  • Amatschek S, Haller M, Oberbauer R. Renal phosphate handling in human - what can we learn from hereditary hypophosphataemias? Eur. J. Clin. Invest. 2010;40(6):552-560. doi: 10.1111/j.1365-2362.2010.02286.x.
  • Carpenter TO. The expanding family of hypophosphatemic syndromes. J. Bone Miner. Metab.2011;30(1):1-9. doi: 10.1007/s00774-011-0340-2.
  • Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, et al. A clinician's guide to X-linked hypophosphatemia. J. Bone Miner. Res. 2011;26(7):1381-1388. doi: 10.1002/jbmr.340.
  • Raeder H, Rafaelsen S, Bjerknes R. Monogenic phosphate balance disorders. Contemporary Aspects of Endocrinology: InTech; 2011.
  • Francis F, Hennig S, Korn B, et al. A gene (PEX) with homologies to endopeptidases is mutated in patients with X–linked hypophosphatemic rickets. Nat. Genet. 1995;11(2):130-136. doi: 10.1038/ng1095-130.
  • Tenenhouse H. Molecular basis of renal disease. X-linked hypophosphataemia: a homologous disorder in humans and mice. Nephrology Dialysis Transplantation. 1999;14(2):333-341. doi: 10.1093/ndt/14.
  • Mansour-Hendili L, Blanchard A, Le Pottier N, et al. Mutation Update of theCLCN5Gene Responsible for Dent Disease 1. Hum. Mutat. 2015;36(8):743-752. doi: 10.1002/humu.22804.
  • Bianchine JW, Stambler AA, Harrison HE. Familial hypophosphatemic rickets showing autosomal dominant inheritance. Birth Defects Orig. Artic. Ser. 1971;7(6):287-295.
  • White KE, Evans WE, O'Riordan JLH, et al. Autosomal dominant hypophosphataemic rickets is associated with mutations in FGF23. Nat. Genet. 2000;26(3):345-348. doi: 10.1038/81664.
  • Jonsson KB, Zahradnik R, Larsson T, et al. Fibroblast Growth Factor 23 in Oncogenic Osteomalacia and X-Linked Hypophosphatemia. N. Engl. J. Med. 2003;348(17):1656-1663. doi: 10.1056/NEJMoa020881.
  • Avitan-Hersh E, Tatur S, Indelman M, et al. Postzygotic HRAS Mutation Causing Both Keratinocytic Epidermal Nevus and Thymoma and Associated With Bone Dysplasia and Hypophosphatemia Due to Elevated FGF23. J. Clin. Endocr. Metab. 2014;99(1):E132-E136. doi: 10.1210/jc.2013-2813.
  • Lorenz-Depiereux B, Benet-Pages A, Eckstein G, et al. Hereditary Hypophosphatemic Rickets with Hypercalciuria Is Caused by Mutations in the Sodium-Phosphate Cotransporter Gene SLC34A3. The American Journal of Human Genetics. 2006;78(2):193-201. doi: 10.1086/499410.
  • Carpenter TO, Imel EA, Ruppe MD, et al. Randomized trial of the anti-FGF23 antibody KRN23 in X-linked hypophosphatemia. J. Clin. Invest. 2014;124(4):1587-1597. doi: 10.1172/jci72829.
  • Mielke CH, Stevens PM. Hemiepiphyseal stapling for knee deformities in children younger than 10 years: a preliminary report. J. Pediatr. Orthop. 1996;16(4):423-429.
  • Novais E, Stevens PM. Hypophosphatemic Rickets. Journal of Pediatric Orthopaedics. 2006;26(2):238-244. doi: 10.1097/01.bpo.0000218531.66856.b7.

Supplementary files

Supplementary Files Action
1. Fig. 1. Schematic depiction of the mechanism of development of hypophosphatemic rickets. View (99KB) Indexing metadata

Views

Abstract - 367

PDF (Russian) - 50


Copyright (c) 2018 Kulikova K.S., Tiulpakov A.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.