Three RET germ-line mutations in a family with multiple endocrine neoplasia type 2A syndrome

Cover Page

Abstract


Multiple mutations in RET proto-oncogene are not common findings in patients with multiple endocrine neoplasia type 2A syndrome (MEN2A). Screening for RET mutation in MEN2A family members is usually limited by the known affected exon. However the second unrevealed mutation in RET proto-oncogene can coexist and modify the phenotype of MEN2 patients, including age of onset of medullary thyroid carcinoma, penetrance of pheochromocytoma etc. We here describe a family with MEN 2A syndrome with combination of three different germ-line RET mutations in its members (RET codon C634R, C634R+I852M, I852M+Y791F, Y791F). The earliest onset of medullary thyroid carcinoma was in a patient harboring the C634R+I852M double mutation at age 24 years. A 49-y.o.patient with C634R mutation has persistent medullary thyroid carcinoma after thyroidectomy at 35 years old. A carrier of Y791F mutation had no clinical evidence of disease at age of 28 years. In a child with compound I852M+Y791F mutation preventive thyroidectomy revealed C-cell hyperplasia at age of 4 years. The clinical significance of double RET mutation in the described family is not clear. Literature data of multiple germ-line RET mutations in patients with multiple endocrine neoplasia type 2A syndrome are presented.


Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) происходит из С-клеток и на его долю приходится 5—10% всех случаев рака ЩЖ. Одной из особенностей МРЩЖ является высокая частота (до 25%) наследуемых форм [1]. Причиной развития наследственного МРЩЖ является герминальная мутация в онкогене RET, активация которого приводит к пролиферации и опухолевой трансформации клеток [2]. На сегодняшний день в литературе описано более 100 мутаций гена RET, локализованных в экзонах 5, 8, 10, 11, 13—16. Большинство из них представлены точковыми миссенс-мутациями, реже — короткими делециями, дупликациями, инсерциями [3, 4]. Локализация мутации и тип замены аминокислоты влияют на клинические проявления МРЩЖ, включая возраст манифестации и агрессивность течения [3, 5]. При ряде мутаций, затрагивающих 10 и 11, реже 5, 8, 13 и 14 экзоны, МРЩЖ сочетается с феохромоцитомой и гиперпаратиреозом (синдром множественных эндокринной неоплазии типа 2А, МЭН2А). При наличии мутации в 16 экзоне, а иногда в 15 и 14 экзонах развивается синдром МЭН2Б, включающий, помимо МРЩЖ, феохромоцитому, ганглионейроматоз слизистой ЖКТ, губ и языка, а также специфические изменения внешности (марфаноподобный хабитус) [3, 5].

Двойные мутации гена RET, затрагивающие различные экзоны, встречаются крайне редко [6,7]. Приводим описание семьи с тремя герминальными мутациями у ее членов.

Описание семьи

В клинику обратились родители 4-летнего мальчика для генетического консультирования. Из анамнеза известно, что мама ребенка в 24 года оперирована по поводу МРЩЖ и двусторонней феохромоцитомы. При проведении секвенирования гена RET у нее были выявлены две мутации в экзоне 11 (С634R) и экзоне 14 (I852M). У деда по материнской линии с синдромом МЭН2А (оперирован по поводу МРЩЖ и двусторонней феохромоцитомы соответственно в 35 и 45 лет), выявлена мутация С634R (рисунок). У бабушки по материнской линии исследование не проводилось. Таким образом, мутация I852M была унаследована матерью пробанда или от своей матери (бабушки пробанда), или возникла de novo.

Родословная семьи с тремя герминальными мутациями в гене RET. МРЩЖ — медуллярный рак щитовидной железы

При генетическом исследовании ребенка выявлены две герминальные мутации в экзоне 13 (Y791F) и экзоне 14 (I852M). Так как у матери мутация Y791F отсутствовала, генетическое исследование предложено отцу ребенка. При секвенировании гена RET у отца обнаружена герминальная мутация в экзоне 13 (Y791F). Таким образом, ребенок унаследовал одну мутацию (I852M) от матери, а другую (Y791F) от отца (см. рисунок).

Клиническое обследование ребенка 4 лет выявило повышение уровня кальцитонина (КТ) в сыворотке крови — 14 пг/мл (норма до 10 пг/мл). Учитывая наличие двух активирующих мутаций в гене RET, рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации (АТА) и Российской ассоциации эндокринологов [4, 7], а также желание родителей мальчика, было решено провести профилактическую тиреоидэктомию до 5-летнего возраста. В возрасте 4 года 3 мес ребенку выполнена профилактическая тиреоидэктомия в хирургическом отделении №1 (опухолей головы и шеи) НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина. При гистологическом исследовании удаленного препарата выявлены множественные очаги С-клеточной гиперплазии.

Клиническое обследование отца в возрасте 28 лет не выявило признаков заболевания (КТ 4,3 пг/мл, данные УЗИ шеи, брюшной полости и забрюшинного пространства — без патологии).

Обследование матери (с мутациями C634R+ I852M) в возрасте 28 лет не выявило признаков рецидива МРЩЖ (КТ 5,2 пг/мл), что указывает на своевременность проведенного хирургического лечения (в 24 года). При обследовании деда по материнской линии (мутация C634R) в 49 лет выявлены признаки персистенции МРЩЖ (КТ 180,4 пг/мл), что свидетельствует о запоздалом лечении и его нерадикальности.

Обсуждение

Герминальные мутации в гене RET, ответственные за развитие наследуемых форм МРЩЖ, встречаются у 20—25% больных МРЩЖ [1]. Крайне редко у пациента обнаруживают одновременно две и более мутации [6, 8—13]. У членов описанной семьи выявлено три мутации. Две из них (C634R и I852M) по материнской и одна (Y791F) — по отцовской линии.

К счастью, ребенок не унаследовал от матери наиболее патогенную мутацию C634R, ответственную за развитие синдрома МЭН2А с ранней манифестацией МРЩЖ, ранним метастазированием МРЩЖ и высокой пенетрантностью феохромоцитомы.

Мутация Y791F в экзоне 13 гена RET относится к типу АТА-А, которая приводит к наименее агрессивному МРЩЖ с низкой пенетрантностью, и в редких случаях — к синдрому МЭН2А [4, 7]. Хотя многие исследователи считают, что замену Y791F следует рассматривать как полиморфизм [14, 15], в последних рекомендациях NCCN, ATA, Американской ассоциации эндокринологов, а также Российской ассоциации эндокринологов (2015) роль Y791F не пересмотрена, и данную замену относят к мутации уровня ATA-А (АТА-MOD по классификации АТА, 2015), при которой рекомендовано проводить профилактическую тиреоидэктомию до 5 лет.

Мутация I852M в рекомендациях АТА, а следовательно, и всех ссылающихся на нее региональных рекомендациях, в том числе Российских, не упоминается. Впервые она была описана в 2001 г. у 20-летней больной МРЩЖ [16]. Однако, учитывая отсутствие МРЩЖ у ее 65-летней матери — носительницы аналогичной мутации, авторы предположили отсутствие связи данной мутации с синдромом МЭН2 или очень низкую пенетрантность МРЩЖ [16]. Позднее было рекомендовано отнести вариант I852M к мутации, соответствующей уровню АТА-А, и проводить профилактическую тиреоидэктомию до 10-летнего возраста с возможным увеличением этого срока, исходя из результатов определения уровня ТКТ и УЗИ шеи [17].

Встречаемость двух мутаций в гене RET довольно редка. Большая часть из них локализуется в одном аллеле, часть — в разных (см. таблицу). Вторая мутация может быть получена от второго родителя (разные RET-мутации у членов одной семьи) или возникать de novo. Немногочисленные сообщения о двойных мутациях противоречивы в отношении потенциирующего влияния второй мутации на клинические проявления, в том числе на возраст манифестации наследственного МРЩЖ и синдрома МЭН2А [8, 9, 11—13]. В ряде работ [6, 9, 13, 18—23] сообщается о более агрессивном течении МРЩЖ, более высокой пенетрантности феохромоцитомы, появлении ганглионейроматоза, характерного для синдрома МЭН2Б, эктопической продукции АКТГ опухолью (МРЩЖ или феохромоцитомой) у больных с множественными RET мутациями. Поэтому, хотя в данном случае роль каждой мутации в отдельности позволяла придерживаться тактики активного наблюдения, наличие одновременно двух мутаций послужило аргументом в пользу профилактической тиреоидэктомии. При гистологическом исследовании удаленной щитовидной железы выявлены множественные фокусы С-клеточной гиперплазии, что свидетельствует о высокой вероятности развития МРЩЖ, причем в более молодом возрасте.

Множественные мутации гена RET у больных медуллярным раком щитовидной железы/синдромом МЭН2

Мутация RET

Экзон

Уровень риска МРЩЖ (АТА)

Фенотип

Источник

C618Y+R844Q

10/14

B/A*

АКТГ-секретирующий МРЩЖ

[22]

C620F+Y791F cis

10/13

B/A

МЭН2А

[24]

D631Y+S819I+ E843D

11/14

B/A/?

МЭН2А

[25]

E632V+L633R+

del 634-636 cis

11

?

МЭН2А

[26]

C634W+R635G

11

C/?

МЭН2А

[27]

С634R+A640G cis

 

C/?

МЭН2А

[11]

С634R+A640G+

M700L

11

C/?

МЭН2А

[8]

С634S+A641S cis

11

C/?

МЭН2А

[28]

С634R+V648I trans

11

C/?

МЭН 2А, АКТГ- секретирующая феохромоцитома

[23]

C634W+S649L trans

11

C/A

МЭН2А

[29]

C634Y+Y791F cis

11/13

C/A

МЭН2А

[14,15,30]

C634Y+V292M/

R67H/R982C trans

11/5/2/

18

C/?

МЭН2А

[18]

V804L+V648I

14/11

А/?

МЭН2А

[6]

V804L+ S649L cis

14/11

А/А

МРЩЖ

[29]

V804M+V778I cis

14/13

B**

МРЩЖ+утолщение нервов роговицы

[31]

V804M+Q781R cis

14

A/?

МРЩЖ+ нейролеммомы губ и языка

[21]

V804M+E805K cis

14

D**

МЭН2Б

[9]

V804M+Y806C cis

14

D**

МЭН2Б

[20,32]

V804M+R844L cis

14

A/A

МРЩЖ

[33]

V804M+S904C cis

14/15

D**

МРЩЖ+ нейролеммомы губ и языка

[19]

V804M гомозигот

14

A/A

МРЩЖ

[34]

V804L гомозигот

14

A/A

МЭН2А

[34]

M918T+ Y791F

16

D/A

МЭН2Б

[24]

Примечание.* — здесь и далее через дробь указывается уровень риска МРЩЖ (по классификации АТА) для каждой отдельно взятой мутации; ** — риск МРЩЖ для двух мутаций одновременно (по классификации АТА); ? — риск развития МРЩЖ для второй (или третьей) мутации не определен.

Заключение

При обследовании больных МРЩЖ на предмет наличия герминальной RET-мутации необходимо иметь в виду возможность нескольких мутаций, локализующихся в разных экзонах, наследуемых как от одного, так и от обоих родителей, а также возникающих de novo. С развитием полноэкзомного секвенирования частота выявления случаев с множественными мутациями, вероятно, будет возрастать. Наличие нескольких мутаций может изменять клиническое течение МРЩЖ.

Дополнительная информация

Финансирование работы. Работа проведена при финансовой поддержке ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина».

Конфликт интересов: отсутствует. Медицинские данные пациентов публикуются с их письменного согласия.

Список сокращений

  • МРЩЖ — медуллярный рак щитовидной железы
  • МЭН2А — синдром множественных эндокринных неоплазий 2А типа
  • МЭН2Б — синдром множественных эндокринных неоплазий 2Б типа
  • КТ — кальцитонин
  • УЗИ — ультразвуковое исследование
  • СКГ — С-клеточная гиперплазия
  • АКТГ — адренокортикотропный гормон

Natalia V Severskaya

Author for correspondence.
severskn@mrrc.obninsk.ru
A.Tsyb Medical Radiological Research Centre - branch of the National Medical Research Radiological Centre, Obninsk
Russian Federation

кандидат медицинских наук, зав. отделением «ин витро» радионуклидной диагностики, врач эндокринолог

Vladimir G Polyakov

vgp-04@mail.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow; Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Russian Federation

доктор медицинских наук, академик РАН, заместитель директора и заведующий хирургическим отделением №1 (опухолей головы и шеи) НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина, заведующий кафедрой детской онкологии ГБОУ ДПО «РМАПО» МЗ РФ

Ruslan V Shishkov

rvshishkov@mail.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow; Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Russian Federation

д.м.н., проф. каф. детской онкологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России, врач хирургического отд. №1 (опухолей головы и шеи) НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России

Alexey A Ilin

ilyin@mrrc.obninsk.ru
A.Tsyb Medical Radiological Research Centre - branch of the National Medical Research Radiological Centre, Obninsk
Russian Federation

д.м.н., вед.н.с. отд. радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами

Natalia V Ivanova

nv.ivanova6@gmail.com
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
Russian Federation

к.м.н., врач

Alevtina I. Pavlovskaya

fake@endojournals.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
Russian Federation

MD, PhD

Valentina M. Kozlova

fake@endojournals.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow; Research Centre for Medical Genetics, Moscow
Russian Federation

MD

Faina A. Amosenko

fake@endojournals.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow; Research Centre for Medical Genetics, Moscow
Russian Federation

вед.н.с., к.б.н.

Liudmila N. Lyubchenko

fake@endojournals.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
Russian Federation

д.м.н., зав. лабораторией клинической онкогенетики

Tatyana P. Kazubskaya

fake@endojournals.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
Russian Federation

ст.н.с., д.м.н.

Natalia A. Koshechkina

kosh_n_a@mail.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow; Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Russian Federation

м.н., вед.н.с. рентгенодиагностического отделения НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», проф. каф. детской онкологии РМАПО Минздрава России

Elena V. Mikhailova

elena_1357@mail.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
Russian Federation

к.м.н., зав. рентгенодиагностическим отделением

Irina I. Matveeva

severskn@mrrc.obninsk.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
Russian Federation

д.м.н., зав. группы детской гемоцитологии клинико-диагностической лаборатории централизованного клинико-лабораторного отдела

Irina N. Serebryakova

severskn@mrrc.obninsk.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
Russian Federation

к.м.н., врач клин. лаб. диагностики группы детской гемоцитологии клинико-диагностической лаборатории централизованного клинико-лабораторного отдела

Svetlana N. Mikhailova

astra-sn@mail.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
Russian Federation

зав. поликлиническим отд.

Natalia Y. Kalinchenko

kalinnat@rambler.ru
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow; Endocrinology Research Centre, Moscow
Russian Federation

к.м.н., ст.н.с., врач детский эндокринолог

  • Marsh DJ, Mulligan LM, Eng C. RET proto-oncogene mutations in multiple endocrine neoplasia type 2 and medullary thyroid carcinoma. Horm Res. 1997;47(4-6):168-178.
  • Mulligan LM, Kwok JB, Healey CS, et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993;363(6428):458-460. doi: 10.1038/363458a0.
  • Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5658-5671. doi: 10.1210/jcem.86.12.8070.
  • Kloos RT, Eng C, Evans DB, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19(6):565-612. doi: 10.1089/thy.2008.0403.
  • Eng C, Clayton D, Schuffenecker I, et al. The relationship between specific RET proto-oncogene mutations and disease phenotype in multiple endocrine neoplasia type 2. International RET mutation consortium analysis. Jama. 1996;276(19):1575-1579.
  • Verrienti A, Carbone A, Bellitti P, et al. A novel double mutation VAL648ILE and VAL804LEU of RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2. Endocr Pract. 2015. doi: 10.4158/ep15838.or.
  • Wells SA, Jr., Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567-610. doi: 10.1089/thy.2014.0335.
  • Conzo G, Circelli L, Pasquali D, et al. Lessons to be learned from the clinical management of a MEN 2A patient bearing a novel 634/640/700 mutation of the RET proto-oncogene. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;77(6):934-936. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04412.x.
  • Cranston AN, Carniti C, Oakhill K, et al. RET is constitutively activated by novel tandem mutations that alter the active site resulting in multiple endocrine neoplasia type 2B. Cancer Res. 2006;66(20):10179-10187. doi: 10.1158/0008-5472.can-06-0884.
  • Iwashita T, Murakami H, Kurokawa K, et al. A two-hit model for development of multiple endocrine neoplasia type 2B by RET mutations. Biochem Biophys Res Commun. 2000;268(3):804-808. doi: 10.1006/bbrc.2000.2227.
  • Tessitore A, Sinisi AA, Pasquali D, et al. A novel case of multiple endocrine neoplasia type 2A associated with two de novo mutations of the RET protooncogene. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3522-3527. doi: 10.1210/jcem.84.10.6056.
  • Toledo RA, Wagner SM, Coutinho FL, et al. High penetrance of pheochromocytoma associated with the novel C634Y/Y791F double germline mutation in the RET protooncogene. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(3):1318-1327. doi: 10.1210/jc.2009-1355.
  • Valente FO, Dias da Silva MR, Camacho CP, et al. Comprehensive analysis of RET gene should be performed in patients with multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2) syndrome and no apparent genotype-phenotype correlation: an appraisal of p.Y791F and p.C634Y RET mutations in five unrelated Brazilian families. J Endocrinol Invest. 2013;36(11):975-981. doi: 10.3275/8997.
  • Toledo RA, Hatakana R, Lourenco DMJr, et al. Comprehensive assessment of the disputed RET Y791F variant shows no association with medullary thyroid carcinoma susceptibility. Endocr Relat Cancer. 2015;22(1):65-76. doi: 10.1530/erc-14-0491.
  • Erlic Z, Hoffmann MM, Sullivan M, et al. Pathogenicity of DNA variants and double mutations in multiple endocrine neoplasia type 2 and von Hippel-Lindau syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):308-313. doi: 10.1210/jc.2009-1728.
  • Demeester R, Parma J, Cochaux P, et al. A rare variant, I852M, of the RET proto-oncogene in a patient with medullary thyroid carcinoma at age 20 years. Hum Mutat. 2001;17(4):354. doi: 10.1002/humu.42.
  • Machens A, Spitschak A, Lorenz K, et al. Germline RET sequence variation I852M and occult medullary thyroid cancer: harmless polymorphism or causative mutation? Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75(6):801-805. doi: 10.1111/j.1365-2265.2011.04158.x.
  • Qi XP, Chen XL, Ma JM, et al. RET proto-oncogene genetic screening of families with multiple endocrine neoplasia type 2 optimizes diagnostic and clinical management in China. Thyroid. 2012;22(12):1257-1265. doi: 10.1089/thy.2012.0134.
  • Menko FH, van der Luijt RB, de Valk IA, et al. Atypical MEN type 2B associated with two germline RET mutations on the same allele not involving codon 918. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1):393-397. doi: 10.1210/jcem.87.1.8136.
  • Miyauchi A, Futami H, Hai N, et al. Two germline missense mutations at codons 804 and 806 of the RET proto-oncogene in the same allele in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2B without codon 918 mutation. Jpn J Cancer Res. 1999;90(1):1-5.
  • Nakao KT, Usui T, Ikeda M, et al. Novel tandem germline RET proto-oncogene mutations in a patient with multiple endocrine neoplasia type 2B: report of a case and a literature review of tandem RET mutations with in silico analysis. Head Neck. 2013;35(12):E363-E368. doi: 10.1002/hed.23241.
  • Ares J, Diaz-Naya L, Martin-Nieto A, Pertierra J. MEN 2A with double mutation in RET gene: Ectopic ACTH production in medullary thyroid carcinoma. Med Clin (Barc). 2015. doi: 10.1016/j.medcli.2015.11.004.
  • Nunes AB, Ezabella MC, Pereira AC, et al. A novel Val648Ile substitution in RET protooncogene observed in a Cys634Arg multiple endocrine neoplasia type 2A kindred presenting with an adrenocorticotropin-producing pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(12):5658-5661. doi: 10.1210/jc.2002-020345.
  • Dvorakova S, Vaclavikova E, Ryska A, et al. Double germline mutations in the RET Proto-oncogene in MEN 2A and MEN 2B kindreds. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2006;114(4):192-196. doi: 10.1055/s-2006-924071.
  • Koch CA, Huang SC, Vortmeyer AO, et al. A patient with MEN 2 and multiple mutations of RET in the germline. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000;108(8):493.
  • Severskaia NV, Saenko VA, Il’in AA, et al. RET and GFRA1 germline polymorphisms in medullary thyroid cancer patients. Mol Biol (Mosk). 2006;40(3):425-435.
  • Lips CJ, Landsvater RM, Hoppener JW, et al. Clinical screening as compared with DNA analysis in families with multiple endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med. 1994;331(13):828-835. doi: 10.1056/nejm199409293311302.
  • Poturnajova M, Altanerova V, Kostalova L, et al. Novel germline mutation in the transmembrane region of RET gene close to Cys634Ser mutation associated with MEN 2A syndrome. J Mol Med (Berl). 2005;83(4):287-295. doi: 10.1007/s00109-004-0604-6.
  • Colombo-Benkmann M, Li Z, Riemann B, et al. Characterization of the RET protooncogene transmembrane domain mutation S649L associated with nonaggressive medullary thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol. 2008;158(6):811-816. doi: 10.1530/eje-07-0817.
  • Cerutti JM, Maciel RM. An unusual genotype-phenotype correlation in MEN 2 patients: should screening for RET double germline mutations be performed to avoid misleading diagnosis and treatment? Clin Endocrinol (Oxf). 2013;79(4):591-592. doi: 10.1111/cen.12155.
  • Kasprzak L, Nolet S, Gaboury L, et al. Familial medullary thyroid carcinoma and prominent corneal nerves associated with the germline V804M and V778I mutations on the same allele of RET. J Med Genet. 2001;38(11):784-787.
  • PMC1734769
  • Kihara M, Miyauchi A, Yoshida H, et al. Tandem germline RET mutations in a family pathogenetic for multiple endocrine neoplasia 2B, confirmed by a natural experiment. Eur Thyroid J. 2014;3(4):272-277. doi: 10.1159/000369134.
  • Bartsch DK, Hasse C, Schug C, et al. A RET double mutation in the germline of a kindred with FMTC. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000;108(2):128-132. doi: 10.1055/s-2000-5806.
  • Lesueur F, Cebrian A, Cranston A, et al. Germline homozygous mutations at codon 804 in the RET protooncogene in medullary thyroid carcinoma/multiple endocrine neoplasia type 2A patients. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(6):3454-3457. doi: 10.1210/jc.2004-1622.

Views

Abstract - 736

PDF (Russian) - 12

Remote (Russian) - 4


Copyright (c) 2017 Severskaya N.V., Polyakov V.G., Shishkov R.V., Ilin A.A., Ivanova N.V., Pavlovskaya A.I., Kozlova V.M., Amosenko F.A., Lyubchenko L.N., Kazubskaya T.P., Koshechkina N.A., Mikhailova E.V., Matveeva I.I., Serebryakova I.N., Mikhailova S.N., Kalinchenko N.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.