IDIOPATHIC INFANTILE HYPERCALCEMIA . DESCRIPTION OF CLINICAL CASES AND REVIEW.

Cover Page

Abstract


Vitamin D plays a central role in calcium homeostasis. Impaired degradation  of 1,25-dihydroxyvitamin D due to loss-of-function mutations in CYP24A1 leads to significant hypercalcemia, hypercalciuria,  suppressed level of parathyroid hormone (PTH),  nephrocalcinosis and nephrolithiasis.  This condition has been called Idiopathic infantile hypercalcemia.

Treatment includes low calcium diet, rehydration, furosemid,  avoidance of vitamin D supplements  and sun protection.   In severe  cases   glucocorticoids, ketoconazole,  bisphosphonates  and  hemodiafiltration may be used.

Early diagnosis of the disease allows to develop an individual plan for managing these patients to prevent the formation of kidney disease, to conduct a genetic family counseling.

Here, we describe the cohort of  patients (3  children, 2 adults)  with significant hypercalcemia due to  homo- and compound heterozygous mutations in CYP24A1, describe  the main clinical and laboratory characteristics, diagnosis, principles and foundations of the management of patients with this pathology.


Идиопатическая инфантильная гиперкальциемия (Idiopathic hypercalcemia infancy, OMIM 1433880, ИИГ) — редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением инактивации активных метаболитов витамина D в результате инактивирующих мутаций в гене CYP24A1 [1].

По данным S. Skаlova и соавт. [2], распространенность ИИГ составляет 1 на 47 000 новорожденных. Частота встречаемости заболевания в нашей стране до настоящего времени не определена.

Первые случаи гиперкальциемии неясного генеза с гиперкальциурией и снижением уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) были описаны у детей раннего возраста в 50-х годах прошлого века в ряде европейских стран, использовавших для профилактики рахита высокие дозы витамина D [3—5].

В 2011 г. K. Schlingman и соавт. [1] впервые показали, что в основе данного состояния лежат инактивирующие мутации в гене CYP24A1, кодирующем 24-гидроксилазу.

Ген CYP24A1 локализован на хромосоме 20q13.2 и состоит из 12 экзонов [6].

24-гидроксилаза (CYP24A1) представляет собой сложный митохондриальный энзим из семейства цитохромов Р450, состоящий из 54 аминокислот и экспрессированный преимущественно в почках, костной ткани и энтероцитах [7]. CYP24A1 осуществляет многоступенчатый гидролиз 1,25-дигидроксивитамина D3 [1,25(ОН)2D3] до кальцитроевой кислоты и 26,23-лактонов, а также превращение 25-гидроксивитамина D3 [25(ОН)D3] в неактивный метаболит 24,25-дигидроксивитамин D3 [24,25(ОН)2D3] [8—13] (см. рисунок).

В настоящее время у пациентов с ИИГ описаны делеции, миссенс-, нонсенс-, сплайсинг-мутации, а также инсерции-делеции со сдвигом рамки считывания [1, 2, 14]. Большинство мутаций являются гомо- или компаундгетерозиготными. В 2012 г. P. Tebben и соавт. [14] описали клинические проявления ИИГ у гетерозиготных носителей сплайсинг-мутации, предположив аутосомно-доминантный путь наследования.

 

Метаболизм витамина D.

1,25(OH)2D3 или 1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцийтриол) — наиболее активный метаболит витамина D, образование которого проходит в два этапа. Первый этап гидроксилирования осуществляется в печени в присутствии фермента 25-гидроксилазы (CYP2R1), второй этап — преимущественно в почках под контролем 1α-гидроксилазы (CYP27В1). Образовавшиеся продукты: 25(ОН)D3 и 1,25(OH)2D3, в процессе многоступенчатого гидроксилирования боковой цепи инактивируются 24-гидроксилазой, с образованием биологически неактивных продуктов (кальцитроевая кислота, 26,23-лактоны).

 

Впервые в отечественной литературе мы приводим описание группы пациентов (3 детей, 2 взрослых) с выраженной гиперкальциемией в результате гомо- или компаундгетерозиготных мутаций в гене CYP24A1.

Клинический случай 1

Пациент 1. 2 года 9 мес. Ребенок от неродственного брака, 2-й беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, вторых срочных нормальных родов.

Масса тела при рождении 2800 г, длина тела 51 см. Родители и старший ребенок в семье здоровы.

С целью профилактики рахита с 2 мес жизни пациент получал холекальциферол (Аквадетрим) в суточной дозе 1000 МЕ; с 2,5 до 6 мес — по 500 МЕ в сутки.

В 6,5 мес при УЗИ, выполненном в связи с инфекцией мочевой системы (ИМС), впервые были выявлены признаки нефрокальциноза.

При лабораторном обследовании отмечалось повышение уровня общего кальция крови до 3,31 ммоль/л (норма 2,0—2,6), ионизированного кальция — до 1,93 ммоль/л (норма 1,03—1,29). Самочувствие ребенка оставалось удовлетворительным. Клинических признаков, характерных для повышения уровня кальция в крови, не отмечалось.

На фоне отмены витамина D в 10 мес сохранялись умеренная гиперкальциемия (кальций общий — 2,72 ммоль/л, кальций ионизированный — 1,59 ммоль/л), гиперкальциурия [соотношение кальций/креатинин — 1,31 (норма 0,1—0,8)], значительное снижение уровня ПТГ (2 пг/мл) при нормальном уровне 25-гидроксивитамина D3.

В 1 год 9 мес ребенок был впервые консультирован в ФГБУ ЭНЦ. Учитывая наличие гиперкальциемии, гиперкальциурии, нефрокальциноза, вторичного гипопаратиреоза у ребенка раннего возраста, была заподозрена инфантильная гиперкальциемия, связанная с нарушением инактивации витамина D.

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 выявлена компаунд-гетерозиготная мутация E322K/R396W.

В дальнейшем на фоне ограничения инсоляции, диеты с ограничением кальция и исключения препаратов, содержащих витамин D, было отмечено снижение общего и ионизированного кальция крови до нормальных значений при сохраняющихся гиперкальциурии и вторичном снижении уровня ПТГ. В настоящее время ребенок продолжает наблюдаться нефрологами по поводу нефрокальциноза.

Клинический случай 2

Пациент 2. Мальчик, 8 мес. Мать здорова. У отца в анамнезе уролитиаз (не обследован). Брак неродственный.

Ребенок от беременности, протекавшей на фоне резус-конфликта, преждевременных родов на 36 нед путем кесарева сечения. Масса тела при рождении 3780 г, длина тела 50 см.

С целью профилактики рахита с 4 мес был назначен Аквадетрим в суточной дозе 1000 МЕ. С того же времени родители пациента отмечали недостаточную прибавку массы телf с незначительным положительным эффектом на фоне коррекции питания.

С 7 мес доза препарата была увеличена до 3000 МЕ/сут, с 8 мес — снижена до 2000 МЕ/сут. Контроль за уровнем кальция в крови не проводился.

В 8 мес появились жалобы на нарастающую слабость, сонливость, снижение аппетита, запоры, потерю массы тела до 400 г/мес.

При обследовании по месту жительства выявлено значительное повышение уровня общего кальция крови до 3,82—4,14 ммоль/л, 25-гидроксивитамина D3 до 113 нг/мл (30—100), снижение ПТГ до неопределяемых значений. Уровень фосфора в крови не был изменен; ультразвуковые признаки нефрокальциноза не выявлены. На фоне отмены витамина D, пероральной регидратации и инфузионной терапии состояние ребенка улучшилось, однако сохранялось повышение уровня общего кальция крови до 2,62 ммоль/л (2,15—2,55) и снижение ПТГ до 0,52 пмоль/л (1,45—10,41).

Для уточнения диагноза ребенок был направлен в отделение наследственных заболеваний ФГБУ ЭНЦ.

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 была выявлена гомозиготная мутация E143del. Родители и сибсы пациента от проведения генетического обследования отказались.

Клинический случай 3

Пациент 3. Мальчик, 2 года 2 мес. До 4 мес физическое, психомоторное развитие без особенностей. С 4 мес появились жалобы на снижение аппетита, недостаточную прибавку в массе тела (100 г/3 мес), снижение темпов роста. Жалобы совпали с началом приема витамина D (Аквадетрим) в дозе 1500 МЕ с 4 мес, 2500 МЕ — с 5 мес.

С 6 мес появились частые срыгивания, периодически — рвота. С 7 мес — вялость, адинамия, мышечная гипотония, субфебрильная температура.

В 7 мес 20 дней в связи с перечисленными жалобами обследован по месту жительства. Выявлено повышение уровня общего кальция крови до 4,15 ммоль/л, ионизированного кальция до 2,23 ммоль/л при нормальном уровне фосфора в крови (1,27 ммоль/л) и снижении уровня ПТГ до 9,5 пг/мл. В анализах мочи отмечалась абактериальная лейкоцитурия, при УЗИ почек — признаки нефрокальциноза.

Установлен диагноз: гиперкальциемия неясной этиологии. Витамин D отменен, назначена инфузионная терапия, пероральная регидратация, фуросемид, преднизолон. Терапию преднизолоном ребенок получал в течение 3 мес в дозе 10 мг/сут с постепенной отменой препарата при стойкой нормализации уровня кальция в крови.

На фоне терапии достигнута отчетливая положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия, аппетита, нормализации массы тела и темпов роста пациента.

Для уточнения диагноза в отделении наследственных эндокринопатий ФБГУ ЭНЦ было проведено исследование гена CYP24A1, выявлена компаунд-гетерозиготная мутация R396W/L409S.

В настоящее время ребенок продолжает наблюдаться нефрологами по поводу нефрокальциноза.

 

Таблица.

Показатель

Пациент 1

Пациент 2

Пациент 3

Пациент 4

Пациент 5

Возраст

2 года 9 мес

8 мес

2 года 2 мес

32 года

20 лет

Са общий, ммоль/л (2,15—2,55)1

3,31

4,14

4,15

2,9

2,87

Са общий, ммоль/л (2,15—2,55)2

2,53

2,5

2,4

2,79

2,51

Са2+, ммоль/л (1,03—1,29)1

1,93

2,1

2,23

1,46

1,45

Са2+, ммоль/л (1,03—1,29)2

1,27

1,24

1,2

1,34

1,24

Кальций/креатинин в моче (0,1—0,8)1

1,31

1,41

Нет данных

1,9

1,6

Кальций/креатинин, ммоль в моче (0,1—0,8)2

0,9

0,74

Нет данных

0,23

0,3

Паратгормон, пг/мл (15—65)1

2,4

<3,0

9,5

1,6

4,28

Паратгормон, пг/мл (15—65)2

6,12

10,2

16

22,2

14,9

Нефрокальциноз, МКБ

Нефрокальциноз

Нет

Нефрокальциноз

МКБ

МКБ

Дополнительные симптомы

Нет

Нет

Нет

Нет

Алопеция

Мутация

R396W/E322K

E143del/E143del

R396W/L409S

R396W/R396W

R439C/R396W

Терапия

Диета пероральная регидратация

Диета пероральная регидратация, инфузионная терапия

Диета пероральная, регидратация, инфузионная терапия, диуретики, глюкокортикоиды

Диета пероральная, регидратация

Диета пероральная, регидратация

Примечание. 1 — в дебюте заболевания, 2 — на фоне диеты и отмены витамина D.

 

Клинический случай 4

Пациент К., 32 года. Ранний анамнез неизвестен. В возрасте 21 года по месту жительства был установлен диагноз мочекаменной болезни (МКБ). Уровень кальция в крови не определялся. В 27 лет при плановом обследовании по поводу МКБ впервые была выявлена гиперкальциурия, повышение общего и ионизированного кальция крови до 2,9 ммоль/л и 1,46 ммоль/л соответственно, снижение уровня ПТГ до 1,6 пг/мл (норма 15—65). С 28 лет пациент наблюдается в ФГБУ ЭНЦ. На фоне приема жидкости до 2—2,5 л в сутки и ограничения продуктов, содержащих кальций и витамин D, в настоящее время сохраняется умеренная гиперкальциемия (кальций общий — 2,79 ммоль/л, кальций ионизированный — 1,34 ммоль/л) без гиперкальциурии при нормальном уровне ПТГ (22,2 пг/мл).

При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 была выявлена гомозиготная мутация R396W.

Клинический случай 5

Пациент 5, 20 лет, поступил в ФГБУ ЭНЦ впервые с подозрением на аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (АПС1) в связи с наличием алопеции и выраженным снижением уровня ПТГ. C 7 лет пациент наблюдается по поводу субтотальной алопеции, с 13 лет отмечаются умеренная протеинурия, микрогематурия, ультразвуковые признаки нефрокальциноза, в 16 лет установлен диагноз МКБ. В 20 лет при обследовании по месту жительства впервые было выявлено снижение уровня ПТГ до 0,36 пмоль/л (норма 1,45—10,45 пмоль/л).

Родители пациента здоровы, старший брат наблюдается с алопецией и синдромом Дауна.

В ФГБУ ЭНЦ выявлена гиперкальциемия до 2,87 ммоль/л, что исключало наличие первичного гипопаратиреоза. Также отмечались умеренная гиперкальциурия, микроальбуминурия, снижение уровня ПТГ до 4,28 пг/мл (норма 15—65) (см. таблицу).

При УЗИ почек с обеих сторон были обнаружены единичные конкременты до 0,4 см в диаметре, слева в верхнем сегменте конкремент диаметром 1,5 см. Снижение минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника при денситометрии (DEXA) выявлено не было.

Принимая во внимание сочетание гиперкальцие мической гиперкальциурии с вторичным гипопаратиреозом и МКБ, было выдвинуто предположение о наличии ИИГ. При молекулярно-генетическом исследовании в гене CYP24A1 выявлена компаунд-гетерозиготная мутация R439C/R396W. Мутация R439C ранее не была описана.

Пациенту было рекомендовано строгое ограничение продуктов и препаратов, содержащих кальций и витамин D, водный режим до 2 л/сут, ограничение времени пребывания на солнце в летний период, использование кремов с ультрафиолетовым фильтром. Через 1 мес соблюдения рекомендаций достигнута нормокальциемия и нормокальциурия.

Молекулярно-генетические исследования

Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов.

Секвенирование по Сэнгеру проводили на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 («Applied Biosystems», США).

Для высокопроизводительного параллельного секвенирования использовалась библиотека ампликонов, полученная в результате мультиплексной ПЦР с использованием панели Custom Ion AmpliSeq («Life Technologies», США), включавшей праймеры для амплификации 22 генов, ассоциированных с нарушениями кальций-фосфорного обмена («Сalcium Disorders»). Секвенирование проводилось на секвенаторе PGM, Ion Torrent («Life Technologies», США).

Найденные миссенс-мутации аннотировались с помощью программы ANNOVAR, которая позволяет сравнивать список однонуклеотидных замен, полученных в результате секвенирования, с рядом специализированных баз данных.

Обсуждение и краткий обзор литературы

Мы описали 5 генетически подтвержденных случаев ИИГ в результате дефекта 24-гидроксилазы. У 3 пациентов диагноз был установлен в раннем возрасте, в 2 случаях — у лиц старше 20 лет.

В результате молекулярно-генетического исследования в гене CYP24A1 были выявлены 4 миссенс-мутации и делеция гена без сдвига рамки считывания.

Функциональная значимость мутаций R396W, E322K, L409S и E143del была доказана [1]. Мутация R439C ранее не была описана, однако известна патогенная мутация R439H, локализованная в том же кодоне [13].

В большинстве случаев первые симптомы заболевания появляются в течение первых 6 мес жизни ребенка на фоне назначения высоких или профилактических доз витамина D3 и включают: отсутствие аппетита, потерю веса, мышечную гипотонию, изменение самочувствия (вялость или возбудимость), рвоту, склонность к запорам, нарушение сердечного ритма. Накопление кальция внутри клеток почечного эпителия, канальцев и в интерстициальной ткани почек приводит к формированию нефрокальциноза и МКБ [15, 16]. В последующем возможно развитие нефросклероза, протеинурии, артериальной гипертонии и хронической почечной недостаточности (ХПН). Персистирующая гиперкальциурия часто приводит к рецидивирующим инфекциям мочевой системы.

Возрастание уровня кальция в крови выше 3,5—4,0 ммоль/л сопровождается развитием гиперкальциемического криза. Характерны анорексия, не укротимая рвота, боли в животе, дегидратация, повышение температуры тела, резкая мышечная гипотония, тяжелые нарушения сердечного ритма, судороги, спутанность сознания вплоть до развития комы.

Лабораторные изменения у пациентов с ИИГ достаточно типичны. К основным диагностическим критериям относятся гиперкальциемия, гиперкальциурия в сочетании вторичным гипопаратиреозом, повышением уровня 1,25(ОН)2D3, снижением уровня 24,25(ОН)2D3 до неопределяемых значений, а также повышением соотношения 25(ОН)D3/24,25(ОН)2D3. Экскреция фосфора с мочой, как правило, не нарушена. При этом E. Meusburger и соавт. [17] в 2013 г. у пациента с гомозиготной мутацией W210R в гене CYP24A1 зарегистрировали умеренную фосфатурию и значительное повышение уровня фактора роста фибробластов 23 (FGF23). По мнению авторов, нарушение реадсорбции фосфора вследствие вторичного гипопаратиреоза, наряду с гиперкальциурией, играет значительную роль в камнеобразовании и может сохраняться даже после нормализации уровня кальция в крови. Генез повышения уровня FGF23 у пациента с ИИГ в настоящее время не ясен.

Среди наших пациентов типичные клинические проявления ИИГ в раннем возрасте (потеря массы тела, резкая вялость, рвота, запоры) были отмечены при мутациях E143del и R396W/L409S, что может быть связано с приемом более высокой дозы витамина D. В остальных случаях заболевание протекало бессимптомно, а поводом для исследования фосфорно-кальциевого обмена послужило наличие нефрокальциноза или МКБ. Обращает на себя внимание, что у пациента 1 профилактическая доза витамина D не выходила за рекомендуемые пределы (500 МЕ/сут), при этом формирование нефрокальциноза было выявлено уже на первом году жизни ребенка.

Лечение пациентов с инфантильной гиперкальциемией является симптоматическим. Рекомендуется исключить препараты, содержащие витамин D, ограничить употребление кальция с пищей, избегать солнечного и УФ-облучения, соблюдать оптимальный питьевой режим.

При повышении общего кальция крови до 3— 3,5 ммоль/л назначаются инфузионная терапия, петлевые диуретики, глюкокортикоиды, бифосфонаты [1, 2]. В случае жизнеугрожающей гиперкальциемии рассматривается вопрос о гемодиализе [3].

В 2012 г. было описано успешное применение кетоконазола как ингибитора цитохромов Р450 у взрослого пациента с ИИГ [14]. Известно, что кетоконазол снижает уровень 1,25(ОН)2D3, что используется для коррекции гиперкальциемии при гиперпаратиреозе и грануломатозах. Однако длительное использование препарата ограничивается его гепатотоксичностью, а также риском развития надпочечниковой недостаточности и гипогонадизма.

У большинства наших пациентов нормализация уровня кальция в крови была достигнута на фоне исключения витамина D, ограничения кальция в пище, пероральной регидратации. В 2 случаях потребовалось проведение инфузионной терапии, в одном случае были назначены глюкокортикоиды. Однако, несмотря на нормализацию кальция в крови, сохраняющаяся гиперкальциурия сопряжена с риском развития камнеобразования, что требует регулярного контроля за содержанием кальция в моче.

Заключение

Безусловно, нельзя недооценивать отрицательное влияние дефицита витамина D, однако необходимо помнить о ряде состояний, при которых назначение лечебных, а иногда и профилактических доз этого витамина приводит к тяжелым нарушениям фосфорно-кальциевого обмена.

Нарушение инактивации витамина D вследствие мутаций в гене CYP24A1 является хотя и редким, но потенциально опасным состоянием, что требует от педиатров и детских эндокринологов индивидуального подхода к пациентам при проведении профилактики или лечения рахита.

Родители пациентов должны быть информированы о возможных симптомах, связанных с избытком витамина D, и своевременно сообщать о них лечащему врачу.

О возможности ИИГ у взрослых пациентов необходимо помнить в рамках дифференциальной диагностики состояний, сопровождающихся гиперкальциемией, гиперкальциурией и вторичным гипопаратиреозом, а также при выяснении причин формирования нефрокальциноза и/или МКБ в молодом возрасте.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Молекулярно-генетическое исследование было проведено при содействии фонда поддержки и развития филантропии КАФ.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Согласие пациентов. Пациенты/законные представители дали письменное информированное согласие на публикацию медицинских данных в рамках настоящей статьи.

Yulia V. Tikhonovich

Author for correspondence.
yuliatihonovich@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7747-6873
SPIN-code: 6492-6790
Endocrinology Research Centre
Russian Federation, 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow

MD, PhD

Anna A. Kolodkina

anna_kolodkina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7736-5372
Endocrinology Research Centre
Russian Federation, 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow

MD, PhD

Kristina S. Kulikova

kristinakulikova87@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0434-9088
SPIN-code: 4931-5238
G.N. Speransky Municipal Children’s Clinical Hospital no. 9
Russian Federation,  29 Smitovskiy proezd, Moscow, 123317

MD

Yulia Yu. Golubkina

dr.golubkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0270-4429
SPIN-code: 6110-0865
Endocrinology Research Centre
Russian Federation, 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow

научный сотрудник

Natalia Yu. Kalinchenko

kalinnat@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2000-7694
SPIN-code: 6727-9653
Endocrinology Research Centre
Russian Federation, 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow

MD, PhD

Larisa V. Savelieva

slv63@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2808-4846
SPIN-code: 1452-8793
Endocrinology Research Centre
Russian Federation, 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow

MD, PhD

Mikhail M. Kostik

kost-mikhail@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1180-8086
SPIN-code: 7257-0795
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Russian Federation, 2 Litovskaya Street, St.Petersburg, 194100  

MD, PhD, Assistance Professor

Ludmila Y. Rozhinskaya

rozhinskaya@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7041-0732
SPIN-code: 5691-7775
Endocrinology Research Centre
Russian Federation, 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow

MD, PhD, Professor

Anatoly N. Tiulpakov

ant@endocrincentr.ru
ORCID iD: 0000-0001-8500-4841
SPIN-code: 8396-1798
Endocrinology Research Centre
Russian Federation, 11 Dm.Ulyanova street, 117036 Moscow

MD, PhD

  • Schlingmann KP, Kaufmann M, Weber S, et al. Mutations in CYP24A1 and idiopathic infantile hypercalcemia. N Engl J Med. 2011;365(5):410-421. doi: 10.1056/nejmoa1103864.
  • Skalova S, Cerna L, Bayer M, et al. Intravenous pamidronate in the treatment of severe idiopathic infantile hypercalcemia. Iran J Kidney Dis. 2013;7(2):160-164.
  • Lightwood R. Idiopathic hypercalcaemia with failure to thrive-nephrocalcinosis. Paper presented at: proceedings of the royal society of medicine. London; 1952.
  • Creery RD, Neill DW. Idiopathic hypercalcaemia in infants with failure to thrive. Lancet. 1954;267(6829):110-114.
  • Rhaney K, Mitchell RG. Idiopathic hypercalcaemia of infants. Lancet. 1956;270(6931):1028-1032.
  • Hahn CN, Baker E, Laslo P, et al. Localization of the human vitamin D 24-hydroxylase gene (CYP24) to chromosome 20q13.2—>q13.3. Cytogenet Cell Genet. 1993;62(4):192-193.
  • Annalora AJ, Goodin DB, Hong WX, et al. Crystal structure of CYP24A1, a mitochondrial cytochrome P450 involved in vitamin D metabolism. J Mol Biol. 2010;396(2):441-451. doi: 10.1016/j.jmb.2009.11.057.
  • Deluca HF. Metabolism of vitamin D: current status. Am J Clin Nutr. 1976;29(11):1258-1270.
  • Reddy GS, Tserng KY. Calcitroic acid, end product of renal metabolism of 1,25-dihydroxyvitamin D3 through C-24 oxidation pathway. Biochemistry. 1989;28(4):1763-1769.
  • Prosser DE, Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem Sci. 2004;29(12):664-673. doi: 10.1016/j.tibs.2004.10.005.
  • Sakaki T, Kagawa N, Yamamoto K, Inouye K. Metabolism of vitamin D3 by cytochromes P450. Front Biosci. 2005;10:119-134.
  • Jones G, Prosser DE, Kaufmann M. 25-hydroxyvitamin D-24-hydroxylase (CYP24A1): its important role in the degradation of vitamin D. Arch Biochem Biophys. 2012;523(1):9-18. doi: 10.1016/j.abb.2011.11.003.
  • Nesterova G, Malicdan MC, Yasuda K, et al. 1,25-(OH)2D-24 hydroxylase (CYP24A1) deficiency as a cause of nephrolithiasis. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(4):649-657.doi: 10.2215/cjn.05360512.
  • Tebben PJ, Milliner DS, Horst RL, et al. Hypercalcemia, hypercalciuria, and elevated calcitriol concentrations with autosomal dominant transmission due to CYP24A1 mutations: effects of ketoconazole therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(3):E423-427. doi: 10.1210/jc.2011-1935.
  • Dinour D, Beckerman P, Ganon L, et al. Loss-of-function mutations of CYP24A1, the vitamin D 24-hydroxylase gene, cause long-standing hypercalciuric nephrolithiasis and nephrocalcinosis. J Urol. 2013;190(2):552-557. doi: 10.1016/j.juro.2013.02.3188.
  • Sayer JA, Hogg P, Rice SJ, et al. Searching for CYP24A1 mutations in cohorts of patients with calcium nephrolithiasis. OA Nephrology. 2013;1(1). doi: 10.13172/2053-0293-1-1-525.
  • Meusburger E, Mundlein A, Zitt E, et al. Medullary nephrocalcinosis in an adult patient with idiopathic infantile hypercalcaemia and a novel CYP24A1 mutation. Clin Kidney J. 2013;6(2):211-215. doi: 10.1093/ckj/sft008.
  • Fencl F, Blahova K, Schlingmann KP, et al. Severe hypercalcemic crisis in an infant with idiopathic infantile hypercalcemia caused by mutation in CYP24A1 gene. Eur J Pediatr. 2013;172(1):45-49. doi: 10.1007/s00431-012-1818-1.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Views

Abstract - 691

PDF (Russian) - 38

Remote (Russian) - 10

PlumX


Copyright (c) Tikhonovich Y.V., Kolodkina A.A., Kulikova K.S., Golubkina Y.Y., Kalinchenko N.Y., Savelieva L.V., Kostik M.M., Rozhinskaya L.Y., Tiulpakov A.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.