Уважаемые пользователи!

Данный сайт содержит информацию для людей с медицинским образованием и специалистов здравоохранения.
Входя на сайт, Вы подтверждаете свое согласие с Условиями использования и Политикой конфиденциальности.



Dear visitor!
This site contains medical information for healthcare professionals.
You can go further, if you agree with Terms and Conditions and Privacy Policy on this site.

The rare form of congenital adrenal hyperplasia caused by an autosomal dominant form of STAR deficiency

Cover Page

Abstract


The steroidogenic acute regulatory protein (StAR) is crucial for transport of cholesterol to mitochondria where biosynthesis of steroids is initiated. Loss of StAR function due to autosomal-recessive mutations in the STAR gene leads to lipoid congenital adrenal hyperplasia (LCAH) which is characterized by impaired synthesis of adrenal and gonadal steroids, which causes adrenal insufficiency, primary ovarian failure in 46XX patients, or 46XY disorder of sex development (DSD). However, there were a few reports of 46 XY DSD patients with LCAH caused by a heterozygous mutation in the STAR gene. Here, we describe another rare case of LCAH in a 46XY patient with DSD and primary adrenal insufficiency due to an autosomal-dominant mutation in the STAR gene.


Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром, врожденная надпочечниковая гиперплазия) — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников [1]. На сегодняшний день описано 7 форм врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), среди которых выделяют липоидную гиперплазию коры надпочечников, или ВДКН, обусловленную дефектом транспортного белка StAR (steroidogenic acute response protein, регулятор быстрого ответа стероидогенеза на стресс), тогда как другие формы ВДКН связаны с дефицитом того или иного фермента, участвующего в биосинтезе кортизола.

Белок StAR играет ключевую роль в инициации стероидогенеза, регулируя поступление холестерина с наружной мембраны митохондрии на внутреннюю мембрану, где располагается комплекс энзимов, непосредственно участвующих в биосинтезе стероидных гормонов из холестерина [2]. Мутации в гене STAR приводят к развитию липоидной гиперплазии коры надпочечников, характеризующейся нарушением синтеза всех групп надпочечниковых стероидных гормонов, включая половые, что обусловливает развитие первичной надпочечниковой недостаточности в сочетании с первичным гипогонадизмом у пациентов с кариотипом 46ХХ и нарушением формирования пола у пациентов с кариотипом 46XY [3]. Считается что дефект белка StAR, как и все другие формы ВДКН, наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако в литературе имеется описание клинического случая дефекта StAR, обусловленного гетерозиготной мутацией в его гене [4].

Ниже мы также приводим уникальный случай сочетания хронической надпочечниковой недостаточности с нарушением формирования пола 46XY, обусловленный доминантно-негативной мутацией в гене STAR.

Описание случая

Из анамнеза: ребенок родился в неблизкородственном браке. Роды первые, на 41-й неделе, крупным плодом, масса тела 4110 г, рост 54 см, по шкале Апгар 7—8 баллов. При рождении отмечено неправильное строение гениталий: пенисообразный клитор, мошонка не сформирована, уретра открывается под головкой клитора, двустороннее отсутствие яичек, урогенитальный синус. На 2-е сутки жизни резкое ухудшение состояния: гипогликемия 0,6—1 ммоль/л, гипонатриемия 118—121 ммоль/л (норма 135—150), гиперкалиемия 8—8,5 ммоль/л (3,8—5,5), нарастающая дегидратация. На фоне в/м введения Солу-кортефа состояние стабилизировалось. При обследовании: уровень АКТГ 238 пг/мл (10—185), 17ОН-прогестерон – 1,5 нг/мл (0,1—2,7), кариотип 46XY; при УЗИ надпочечников была выявлена их двусторонняя гипоплазия. При попытке отмены терапии глюкокортикоидами отмечалось ухудшение состояния, нарастание электролитных нарушений (гипонатриемии, гиперкалиемии). При повторном обследовании, на фоне отмены глюкокортикоидов: кортизол — 0,8 мкг/дл (норма 3,7—19,4), АКТГ — 654 пг/мл (0—46), альдостерон — 31 пг/мл (25,6—445), ренин >500 мкЕ/мл (4,4—46,1); при УЗИ органов мошонки и малого таза правое и левое яички визуализировались над входом в паховый канал. Установлен диагноз: нарушение формирования пола 46XY, первичная надпочечниковая недостаточность, назначена терапия глюко- и минералокортикоидами в постоянном режиме.

При наблюдении по месту жительства обращала на себя внимание низкая потребность в глюко- и минералокортикоидах: в возрасте 1 года 3 мес на фоне кортефа в суточной дозе 8,3 мг/м2 и кортинеффа в суточной дозе 125 мкг АКТГ <5 пг/мл (0—46), ренин 1,01 мкМЕ/мл (4,4—46,1). В 2 года 4 мес на фоне приема кортефа в дозе 6,5 мг/м2/сут и кортинеффа 50 мкг/сут — АКТГ <5 пг/мл и ренин 4,4 мкМЕ/мл, «костный возраст» — 1,5 года.

В связи с редким сочетанием первичной хронической надпочечниковой недостаточности, корригирующейся малыми дозами глюкокортикоидов, с нарушением формирования пола 46XY ребенок направлен на дообследование в ФГБУ ЭНЦ. При поступлении: половые органы сформированы неправильно — выраженное недоразвитие полового члена (длина <1 см, кавернозные тела резко гипоплазированы, головка слабо развита), мошонка гипоплазирована, яички в мошонке и области паховых каналов не пальпировались, при пробе с чХГ адекватного подъема уровня тестостерона не получено — 0,05 нмоль/л (проба отрицательная). Учитывая подавленный уровень АКТГ (2,7 пг/мл) на фоне приема кортефа в дозе 6,5 мг/м2/сут и отсутствие кризов надпочечниковой недостаточности за весь период наблюдения, доза гидрокортизона была снижена до 5,35 мг/м2/сут, которая в дальнейшем была уменьшена до 3,75 мг/м2/сут с учетом сохраняющегося низкого уровня АКТГ. Несмотря на малые дозы гидрокортизона, состояние ребенка оставалось стабильным, эпизодов, свидетельствующих о недостаточности гюкокортикоидов, не отмечалось.

В 3 года проведена диагностическая лапароскопия. При ревизии внутренние паховые кольца не облитерированы. Гонады в брюшной полости. Правое яичко 0,5×0,7 см, расположено на расстоянии 1 см от глубокого пахового кольца, левое 0,4×0,5 см — на расстоянии 1,5 см от глубокого пахового кольца. Произведено низведение правого яичка в мошонку; в ходе низведения отмечены снижение плотности яичка, его резкая гипоплазия.

В 3,5 года проведено низведение левого яичка в мошонку, в ходе операции отмечено значительное снижение плотности гонады.

В связи с наличием у пациента редкого сочетания первичной надпочечниковой недостаточности с нарушением формирования пола 46XY было проведено молекулярно-генетическое исследование методом высокопроизводительного параллельного секвенирования (Ion Torrent) с использованием разработанной в ФГБУ ЭНЦ авторской панели «Надпочечниковая недостаточность, электролитные нарушения». В гене STAR выявлена гетерозиготная мутация с.65-2A>G, нарушающая сайт сплайсинга. У матери и отца данная мутация не выявлена, что предполагает ее происхождение de novo. Аналогичная гетерозиготная мутация в гене STAR описана ранее M. Baquedano и соавт. [4], которые связали ее патогенность с доминантно-негативным эффектом.

Заключение

Уникальностью приведенного клинического случая является редкий вариант механизма развития заболевания — обусловленность гетерозиготной мутацией в гене STAR. Как известно, в отличие от ферментов, где именно количество энзима играет решающую роль в развитии заболевания, для нормальной работы белков-переносчиков важно не столько их количество, сколько их пространственная конфигурация, формирующаяся обоими аллелями. Этим объясняется развитие заболевания у нашего пациента при наличии мутации лишь на одном аллеле гена. Неправильным формированием структуры белка, а не его полным отсутствием, объясняется и низкая потребность в глюкокортикоидах у пациента, свидетельствующая о неполном нарушении транспорта холестерина на внутреннюю мембрану митохондрии.

Приведенный пример подчеркивает важность молекулярно-генетической диагностики в случае редких сочетаний нарушений формирования пола с нарушением функции надпочечников. Это позволяет прогнозировать течение болезни и проводить медико-генетическое консультирование семьи.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Молекулярно-генетическое исследование проводилось в рамках программы «Альфа-Эндо» при финансовой поддержке «Альфа-Групп» и фонда «КАФ».

Согласие пациента. Законный представитель пациента дал письменное информированное согласие на публикацию медицинских данных в рамках настоящей статьи в журнале Проблемы эндокринологии.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи, о которых необходимо сообщить.

Natalia Y. Kalinchenko

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: kalinnat@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-2000-7694
SPIN-code: 6727-9653

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD

Galina V. Chistousova

Perm Regional Children’s Clinical Hospital

Email: chistousova60@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3136-1744

Russian Federation, 22, Baumana str., Perm, 614066

MD

Vasily M. Petrov

Endocrinology Research Centre

Email: petrov.vasiliy@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0520-9132
SPIN-code: 4358-2147

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

PhD

Evgeny V. Vasiliev

Endocrinology Research Centre

Email: vas-evg@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1107-362X
SPIN-code: 5767-1569

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

PhD

Anatoly N. Tiulpakov

Endocrinology Research Centre

Email: genes@endocrincentr.ru
ORCID iD: 0000-0001-8500-4841
SPIN-code: 8396-1798

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD

  1. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 2003;349(8):776-788. doi: 10.1056/NEJMra021561.
  2. Lin D, Sugawara T, Strauss JF3rd, et al. Role of steroidogenic acute regulatory protein in adrenal and gonadal steroidogenesis. Science. 1995;267(5205):1828-1831. doi: 10.1126/science.7892608.
  3. Bose HS, Sugawara T, Strauss JF 3rd, et al. The pathophysiology and genetics of congenital lipoid adrenal hyperplasia. N Engl J Med. 1996;335(25):1870-1878. doi: 10.1056/NEJM199612193352503.
  4. Baquedano MS, Guercio G, Marino R, et al. Unique dominant negative mutation in the N-terminal mitochondrial targeting sequence of StAR, causing a variant form of congenital lipoid adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(1):E153-E161. doi: 10.1210/jc.2012-2865.

Supplementary files

There are no supplementary files to display.

Views

Abstract - 452

PDF (Russian) - 21

Remote (Russian) - 101

PDF (English) - 1

Remote (English) - 21

PlumX


Copyright (c) 2018 Kalinchenko N.Y., Chistousova G.V., Petrov V.M., Vasiliev E.V., Tiulpakov A.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.